Анемія Фанконі

Спадкове захворювання Анемія Фанконі зустрічається в дуже рідкісних випадках. За відповідних обставин хворобу можна вилікувати.

Що таке анемія Фанконі?

Якщо анемію Фанконі не лікувати на початку, це може, в гіршому випадку, призвести до смерті дитини, оскільки дитина потім помирає від ниркової недостатності.
© Ла-Горда – stock.adobe.com

Анемія Фанконі – це спадкова форма анемії (анемія) в медицині. У рамках цього дуже рідкісного спадкового захворювання вироблення червоних та білих кров’яних тілець обмежене у хворих.

Крім того, у багатьох випадках анемія Фанконі призводить до більшого розпаду існуючих клітин крові. Анемія Фанконі була названа на честь швейцарського педіатра Гідо Фанконі. Анемія Фанконі не проявляє однакової зовнішності у кожної ураженої людини; Тому в медицині визначені різні підгрупи захворювання.

За підрахунками, лише 5-10 з 1 000 000 новонароджених у Німеччині страждають від анемії Фанконі. Типові симптоми, які можуть бути пов’язані із захворюванням, включають пороки розвитку, порівняно невелику окружність голови та / або регрес кісткового мозку. Люди, уражені анемією Фанконі, як правило, більш схильні до інфекцій і помітно бліді.

причини

Анемія Фанконі викликається спадковим генетичним дефектом. Існує лише ризик передачі генетичного дефекту батьками, якщо і мати, і батько є носіями дефекту – у багатьох випадках носії генетичного дефекту, що лежить в основі анемії Фанконі, самі не хворіють і тому часто не знають про це про дефект, який вони можуть успадкувати.

Якщо обидва батьки є носіями відповідного генетичного дефекту, існує приблизно 25% ризик того, що дитина розвине анемію Фанконі під час вагітності.

Симптоми, недуги та ознаки

Анемія Фанконі пов’язана з дуже серйозними симптомами, всі вони дуже негативно впливають на якість життя відповідної людини. Як правило, пацієнти страждають різними вадами розвитку, які вже є вродженими, і, таким чином, призводять до скарг у молодому віці. Пороки можуть вражати різні регіони, тому часто страждають руки, вуха, нирки та серце.

Якщо анемію Фанконі не лікувати на початку, це може, в гіршому випадку, призвести до смерті дитини, оскільки дитина потім помирає від ниркової недостатності. Часто хворі також страждають дуже маленькою головою або низьким ростом через анемію Фанконі. Як результат, багато пацієнтів не відчувають себе прекрасно, а тому також страждають від комплексів неповноцінності або значно зниженої самооцінки.

Ризик виникнення лейкемії від цього захворювання також значно збільшується, так що багато людей, які страждають, також хворіють на це захворювання. Крім того, анемія Фанконі призводить до сильного регресу кісткового мозку і, крім того, до порушення пігменту на шкірі. Від важких психологічних скарг на це захворювання страждають не тільки ті, хто страждає, але й батьки та родичі. Як правило, тривалість життя постраждалих зменшується анемією Фанконі.

Діагностика та перебіг

Підозрюваний діагноз анемії Фанконі у багатьох випадках може бути поставлений на основі типових симптомів. Окрім згаданих симптомів, це також включає незначний кут косоокості у постраждалих чи світлих, коричневих пігментних плям (також званий т.зв. Кафе на лайт-плямах).

Підозрюваний діагноз потім може бути підтверджений насамперед шляхом проведення так званого аналізу розриву хромосом; Наприклад, клітинами крові, видаленими у пацієнта, хімічно маніпулюють таким чином, що їх нижчий рівень виживання (маркер наявності анемії Фанконі) стає очевидним. Методи візуалізації, такі як ультразвукове дослідження, використовуються для визначення, наприклад, форми та вираженості вад розвитку внутрішніх органів у подальших кроках.

Залежно від форми анемії Фанконі, різниться і перебіг захворювання. Однак у більшості випадків кістковий мозок починає регресувати у постраждалих дітей віком 3-5 років, і це збільшується в міру прогресування захворювання. З досягненням медицини такі заходи, як трансплантація кісткового мозку, можуть вилікувати анемію Фанконі в деяких випадках; Однак, оскільки клітини з генетичним дефектом все ще залишаються в тілі уражених, наприклад, все ще підвищений ризик розвитку пухлин (новоутворення тканин).

Коли потрібно звертатися до лікаря?

Анемія Фанконі зазвичай діагностується і лікується незабаром після народження. У перші кілька років життя вказуються регулярні відвідування лікаря, оскільки симптоми різноманітні і лікувати їх потрібно індивідуально. Більшу частину часу подальші пороки та вади з’являються в ранньому дитинстві, які необхідно з’ясувати та лікувати. Якщо дитина скаржиться на біль або розвиває незвичні симптоми, слід звернутися до відповідального лікаря.

Якщо у дитини є проблеми із серцево-судинною системою та ознаки захворювання нирок або печінки, то краще відвезти їх до найближчої клініки. Відповідальний лікар може використовувати методи візуалізації, щоб визначити, чи є які-небудь вади у внутрішніх органах, і вжити необхідних заходів.

У будь-якому випадку, анемія Фанконі потребує широкого спостереження та лікування у фахівця. Оскільки зазвичай бувають різні розлади, необхідно проконсультуватися з іншими лікарями. У разі порушень пігменту, наприклад, можна звернутися до дерматолога, тоді як вади серця можуть лікувати кардіолог або інтерніст.

Лікарі та терапевти у вашому районі

Лікування та терапія

Можливим компонентом терапії при лікуванні анемії Фанконі є прийом препаратів андрогену, тобто препаратів, що містять штучно вироблені чоловічі статеві гормони.

У багатьох пацієнтів ці препарати допомагають стабілізувати утворення крові протягом періоду до кількох років, незважаючи на наявність анемії Фанконі. Оскільки андрогенні препарати також можуть мати побічні ефекти, однак можливо, що відповідне введення ліків, можливо, доведеться зменшити або повністю припинити для різних уражених.

Одним із методів, який може призвести до лікування анемії Фанконі, є пересадка здорового кісткового мозку від відповідних донорів. На думку експертів, шанси на терапевтичний успіх порівняно вищі, якщо донором кісткового мозку є рідний брат, тобто близький родич.

Супроводжуючи лікування основного захворювання, існує терапія симптомів у контексті анемії Фанконі в координації зі скаргами окремої ураженої людини.

Прогноз та прогноз

Існуюча анемія Фанконі – це синдром мальформації, який зустрічається лише дуже рідко. Постраждалі люди мають низький ріст від народження і страждають різними вадами розвитку. Перспектива та прогноз повного загоєння залежить виключно від трансплантації кісткового мозку. Якщо відбудеться пересадка кісткового мозку, хвору людину можна повністю вилікувати від анемії Фанконі.

Перебіг хвороби різний, якщо немає пересадки кісткового мозку. У такому випадку можна очікувати значних ускладнень. Особи з раніше існуючою анемією Фанконі особливо схильні до утворення одиничної пухлини. Отже, якщо трансплантація кісткового мозку не може відбутися, то обов’язково має відбуватися медикаментозне та медикаментозне лікування. Тільки таким чином можна зберегти життя відповідних людей.

Якщо таке лікування повністю не обходиться, існує навіть гостра небезпека для життя. За певних обставин злоякісні пухлини можуть утворюватися і поширюватися по всьому організму. Існуючу мальформацію необхідно також постійно лікувати, щоб не було пізніших ускладнень. Постраждалим особам, які страждають на анемію Фанконі, слід негайно звернутися до медикаментозного та медикаментозного лікування. Це може позитивно впливати на весь перебіг захворювання.

профілактика

Щоб мати можливість певною мірою запобігти спадкові захворювання, такі як анемія Фанконі, пари, які хочуть мати дітей, можуть, наприклад, провести генетичний аналіз власних генів. Таким чином можна визначити, чи є обидва батьки носіями генетичного дефекту, що лежить в основі анемії Фанконі.Якщо генетичний дефект присутній у обох батьків, наприклад, медичне генетичне консультування пропонує можливість дізнатися про ризики та можливі кроки, які потрібно вжити.

Догляд за ними

У більшості випадків анемії Фанконі пацієнт має дуже мало варіантів подальшої допомоги. Постраждалі в основному залежать від медикаментозного лікування цього захворювання з метою запобігання подальшим ускладненням та скаргам, оскільки самолікування не може відбутися. У деяких випадках також можна досягти повного загоєння.

Тривалість життя пацієнта зазвичай не зменшується анемією Фанконі, якщо хворобу лікувати правильно. Постраждалі залежать від прийому ліків та препаратів, що полегшують симптоми. Це може призвести до побічних ефектів, які слід регулярно перевіряти у лікаря.

Приймаючи ліки, переконайтесь у правильності дозування та регулярному його вживанні для запобігання ускладнень. Лікування симптомів може полегшити повсякденне життя хворим. Оскільки анемія Фанконі також може призвести до вад розвитку, деякі постраждалі люди залежать від хірургічних втручань для виправлення цих вад розвитку.

Пацієнт повинен відпочити після процедури та піклуватися про організм. Інтенсивне лікування та догляд власною родиною чи друзями також можуть мати дуже позитивний вплив на перебіг анемії Фанконі.

Ви можете зробити це самостійно

При анемії Фанконі у пацієнта немає спеціальних варіантів самодопомоги. Саму хворобу можна запобігти лише в дуже обмеженій мірі.

Профілактика в першу чергу можлива за допомогою генетичного аналізу, який слід проводити до росту дітей. Це може запобігти анемію Фанконі у дітей. Однак зазвичай пацієнти залежать від прийому ліків для полегшення симптомів. Донорство кісткового мозку також може позитивно впливати на перебіг захворювання.

Оскільки постраждалі також страждають від пігментних розладів, слід уникати прямих сонячних променів. Пацієнти повинні носити захисний одяг і в ідеалі також сонцезахисний крем, щоб уникнути подальшого дискомфорту на шкірі. Розмови з іншими хворими на цю хворобу також можуть полегшити можливі психологічні скарги. Що стосується дітей, необхідні чутливі дискусії з батьками, щоб пояснити подальший перебіг захворювання. Можливі ризики та ускладнення також можна згадати.

Діти можуть страждати від знущань і дратівливості через симптоми, і тому вони повинні звернутися до психологічного консультування. Допомога та турбота про друзів та сім’ю також позитивно впливають на анемію Фанконі.

Апластична анемія

Апластична анемія (АА) — це недостатність кісткового мозку, яка виникла внаслідок його гіпоплазії або аплазії, що призводить до панцитопенії.

Річна захворюваність становить 2–6/1 млн. Може виникнути в будь-якому віці (пік захворювань ≈30 років). Найчастіша вроджена форма — це анемія Фанконі (1/100 000 народжень) з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Набуті форми виникають головним чином між 15 і 25 роками та в осіб >60-ти років, з однаковою частотою у жінок і чоловіків.

Порушення стовбурової клітини спричиняє зниження кількості стовбурових гемопоетичних клітин, зниження кількості та дефекти плюрипотентних клітин або аутоімунні реакції, спрямовані проти них. Наслідком цього є гальмування поділу і диференціації клітин, що призводить до панцитопенії.

Первинні форми (вроджені, 20 % випадків):

2) інші спадкові анемії, напр. синдром Даймонд-Блекфена, з аутосомно-рецесивним типом успадкування (дисфункція ендокринних залоз і порушення розвитку кісткової тканини — див. нижче), синдром Дубовича, сімейна апластична анемія.

Вторинні форми (набуті, 80 % випадків) — причини:

1) ідіопатична форма — найчастіша (>70 %)

2) перенесений гострий гепатит (5-10 %)

3) іонізуюче випромінювання — випадкова експозиція, променева терапія

4) хімічні речовини — бензол та інші органічні розчинники, тринітротолуол, інсектициди і гербіциди

5) ЛЗ з мієлосупресивною дією (особливо застосування протягом останніх 1-6 міс.)

а) сильною — напр. бусульфан, циклофосфамід, антрациклін, похідні нітрозосечовини

б) оборотною або рідкісною — напр. фенілбутазон, метотрексат, хлорамфенікол, сульфонаміди, сполуки золота, хлорохін, хлорпропамід, фенітоїн, алопуринол, тіазиди, амфетамін

6) вірусні інфекції — ретровіруси, HAV , HBV , HCV , ВІЛ, віруси герпесу, парвовірус В19, вірус Денге

7) системні захворювання сполучної тканини, напр. СЧВ

9) інші захворювання крові

а) пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ)

б) апластичні кризи при гемолітичній анемії

в) мієлодиспластичні синдроми (МДС)

Вроджена форма найчастіше має аутосомно-рецесивний тип успадкування (анемія Фанконі). Ця форма пов’язана зі схильністю до розвитку МДС, лейкозу та інших новоутворень в дитинстві.

Набута АА є наслідком аутоімунної реакції проти гемопоетичних стовбурових клітин (підвищення цитотоксичної активності Т-лімфоцитів і підвищення синтезу цитокінів, особливо IFN-γ i TNF-α) та стимуляції апоптозу системою Fas/Fas-ligand. Кількість регуляторних Т-клітин є зниженою. Непрямим підтвердженням аутоімунного підґрунтя захворювання є можливість відновлення у частини хворих нормального гемопоезу за допомогою імуносупресивного лікування.

Для цього захворювання типовим є пошкодження усіх гемопоетичних ліній, що в більшості випадків призводить до співіснування разом з анемією лейкопенії і тромбоцитопенії.

Захворювання може розвиватися швидко (протягом кількох днів) або повільно (кілька тижнів або місяців).

Симптоми залежать від ступеня цитопенії в периферичній крові:

1) симптоми анемії та гіпоксії органів — зазвичай задишка при фізичному навантаженні, слабкість

2) симптоми нейтропенії — гарячка, підвищена схильність до інфекцій

3) симптоми тромбоцитопенії — (розд. VI.J.1.1).

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) нормоцитарна нормохромна анемія

2) дуже низька кількість ретикулоцитів (

3) лейкопенія з нейтропенією (зазвичай

2. Морфологія кісткового мозку (трепанобіопсія та аспіраційна біопсія)

Значно знижена кількість кровотворних клітин (3), без неопластичних уражень; інші гемопоетичні клітини (здебільшого лімфоцити і плазмоцити) нормального вигляду , значне зниження кількості або відсутність мегакаріоцитів.

3. Молекулярні цитогенетичні дослідження

У більшості хворих — в нормі; клональні цитогенетичні відхилення (трисомія 6 чи 8, делеція Y або del20q) спостерігаються в 12 % хворих. При анемії Фанконі спостерігається підвищена ламкість хромосом в лімфоцитах периферичної крові після дії діепоксибутану (DEB). У більшості хворих з набутою АА можна виявити соматичні мутації, найчастіше PIGA ( PNH ), BCOR/BCORL1 та мутації, характерні для мієлоїдних новоутворень — ASXL1 i DNMT3A . Вони вказують на наявність клонального гематопоезу, який може трансформуватися в МДС, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або ПНГ (особливо після імуносупресивного лікування). Ризик цей вищий у випадку мутацій DNMT3A , ASXL1 , TP53 , RUNX1 i CSMD1 .

4. Дослідження імунофенотипу клітин крові

У проточному цитометрі для виявлення наявності клону ПНГ (розд. VI.D.6.2.4) — позитивний результат у 40–60 % (AA/ПНГ).

5. Інші допоміжні дослідження

Концентрація вітаміну B 12 і фолієвої кислоти у плазмі крові, вірусологічні дослідження (для виявлення HAV , HBV , HCV , ВЕБ, ВІЛ, ЦМВ), оцінка функції печінки, дослідження антиядерних антитіл ( ANA ) і анти-dsDNA, РГ або КТ органів грудної клітки, УЗД органів черевної порожнини.

Клінічна картина, прогноз та метод лікування безпосередньо залежать від тяжкості уражень.

1) неважка (NSAA) — не відповідає критеріям тяжкої форми та дуже тяжкої форми

3) дуже тяжка (VSAA): ще нижча кількість нейтрофілів

1) гострі лейкози, особливо гострий лімфобластний лейкоз з малоклітинним кістковим мозком (більш виражена нейтропенія, ніж тромбоцитопенія), волосистоклітинний лейкоз (типова моноцитопенія, в 30 % без спленомегалії) і лейкоз із наявністю великих зернистих лімфоцитів

2) мієлодиспластичні синдроми, особливо малоклітинні форми

3) солідні пухлини з ураженням кісткового мозку

4) тяжка мегалобластна анемія

5) інфільтрація кісткового мозку аномальною тканиною — фіброз, рідко хвороба Гаухера

6) лімфома Ходжкіна і неходжкінські лімфоми

8) захворювання зі спленомегалією, яка призводить до гіперспленізму (розд. VI.В.2.2)

9) нічна пароксизмальна гемоглобінурія

Захворювання може розвиватися швидко, але у багатьох хворих спостерігається стабільний перебіг протягом багатьох років, може навіть відбутися спонтанна ремісія. Хворі на нетяжку форму АА зазвичай не вимагають лікування, а захворювання не загрожує їх життю. У тяжких випадках висока смертність спостерігається протягом перших 6–12 міс. (без лікування). Ризик виникнення ускладнень та смерті корелюється зі ступенем цитопенії та слабко корелюється з клітинністю кісткового мозку. Без специфічної терапії смертність сягає 80 % у хворих з SAA або VSAA протягом 2 років. Найчастіша причина смерті — тяжкі грибкові інфекції або бактеріальний сепсис.

АА може трансформуватися в МДС, ГМЛ або ПНГ.

Потрібно усунути потенційну причину. Тяжка і дуже тяжка форма АА вимагають негайного специфічного гематологічного лікування.

У випадку відсутності відповіді на імуносупресивне лікування протягом 6 міс, якщо стан хворого дозволяє, рекомендується алоТГСК від спорідненого донора (у хворих віком >50-ти років) або алоТГСК від неспорідненого HLA-сумісного донора (у хворих віком >50-ти років). Якщо немає неспорідненого донора, може розглядатися алоТГСК від альтернативного донора (тобто гаплоідентичного) або трансплантація стовбурових клітин пуповинної крові.

Перед трансплантацією потрібно звести до мінімуму переливання крові та її компонентів. Для кондиціонування використовують циклофосфамід (200 мг/кг маси тіла) та антитимоцитарний глобулін.

Найважливішими прогностичними факторами є: вік хворого (летальність, асоційована з ТГСК становить >50 % в осіб старших 50-ти років), джерело гемопоетичних клітин (при АА краще трансплантувати стовбурові клітини кісткового мозку ніж з периферичної крові; трансплантація від неспорідненого донора пов’язана з вищим ризиком смерті та виникнення захворювання «трансплантат проти господаря»), низька абсолютна кількість ретикулоцитів і лімфоцитів. Найважливішими перевагами ТГСК є низький ризик рецидивів і розвитку пізніх порушень, пов’язаних з клональною гіперплазією, особливо ПНГ та МДС.

2. Імуносупресивне лікування: АТГ, кінський або кролячий (кінський дає більший відсоток відповіді і довший час виживаності), зазвичай разом з циклоспорином (вводиться протягом ≥6 міс, з тенденцією до продовження до 1 року в меншій дозі). Цей метод застосовується у хворих, які не відповідають критеріям для виконання алоТГСК, в тому числі у пацієнтів з нетяжкою АА, яким потрібні переливання еритроцитарної маси (ЕМ) або тромбоцитарної маси (ТМ). Зазвичай одночасно застосовуються ГК для зменшення небажаних ефектів АТГ. Відповідь на терапію виникає зазвичай через 10–12 тиж. (до 4 міс.). Позитивний ефект досягається у 60–80 % хворих з набутою АА (відсоток 5-річних виживань схожий, як при ТГСК), але у більшості хворих не спостерігається нормальна картини крові. Є ризик розвитку ПНГ, МДС i гострого мієлоїдного лейкозу. Комбіноване імуносупресивне лікування також ефективне і при рецидивах захворювання.

3. Андрогени (напр. оксиметолон 2,5 мг/кг/добу): бувають ефективні при анемії Фанконі і набутій АА, у випадку резистентності або протипоказань до імуносупресивного лікування. Якщо покращення не спостерігається через 4–6 міс від початку лікування, його слід припинити. При досягненні позитивного ефекту андрогени поступово відміняють.

4. Алемтузумаб: потрібно розглянути доцільність застосування у хворих з резистентністю до імуносупресивної терапії.

5. Ельтромбопаг: агоніст рецепторів тромбопоетину, показаний при лікуванні хворих з тяжкою набутою АА, у яких виникла резистентність до попереднього імуносупресивного лікування, або тих, що раніше перенесли інтенсивне лікування і не відповідають критеріям відбору до алоТГСК. Тривають дослідження щодо комбінованого лікування ельтромбопагом з АТГ та циклоспорином в першій лінії.

6. ГК: незважаючи на часте застосування не рекомендуються через підвищення ризику інвазивних мікозів. Винятком є короткочасна профілактика сироваткової хвороби після АТГ.

1. Трансфузія ЕМ і ТМ (бідних на лейкоцити): тільки у випадку необхідності; потрібно уникати трансфузій від членів сім’ї, щоб запобігти алоімунізації, яка може ускладнювати пізнішу ТГСК від спорідненого донора. У хворих, які отримують антитимоцитарний глобулін або проходять алоТГСК, потрібно переливати лише опромінені компоненти крові. У багаторазових реципієнтів крові може виникнути перенасичення залізом. Хелатування — розд. ІІІ.J.11.2. Трансфузія гранулоцитарного концентрату в особливих ситуаціях — розд. VI.K.3.6.

3. Фактори росту: G-CSF 5 мкг/кг/добу п/ш при тяжких інфекціях, резистентних до антибіотиків і протигрибкових ЛЗ, тимчасово збільшує кількість нейтрофілів. Не рекомендується застосовувати ЛЗ, які стимулюють еритропоез, тому що хворі мають підвищену концентрацію еритропоетину і не дають відповіді на таке лікування.

У ≈50 % вагітностей спостерігаються ускладнення у матері і/або плоду. Під час вагітності існує значний ризик рецидивів (33 %) та більшість вагітних потребує трансфузій під час вагітності та пологів; показано дітримання кількості тромбоцитів >20 000/мкл. Якщо показники загального аналізу крові раптово знижуються або хвора вимагає переливань, можна застосувати циклоспорин п/о 5 мг/кг; відповідь настає після 6–12 тиж.

Істинна еритроцитарна аплазія

PRCA може бути як вроджена, так і набута. Вроджена форма (анемія Даймонда-Блекфена) в 90 % випадків діагностується на 1-му році життя, зазвичай виникає завдяки спонтанній мутації. Спостерігаються вади лицьового черепа, великого пальця руки, рідше сечостатевої системи та низький зріст. У ≈25 % випадків відбувається спонтанна ремісія анемії.

Набуту PRCA також було виявлено у нечисленної кількості пацієнтів, які отримували підшкірно ЛЗ, які стимулюють еритропоез ( ESA ), головним чином епоетин α (92 % випадків) з приводу анемії при хронічній хворобі нирок (ХХН). Антитіла класу IgG інактивують як введений ESA, так і ендогенний еритропоетин та вибірково інгібують еритропоез. До діагностичних критеріїв відносяться: лікування ESA ≥3 тиж., постійне і швидке зниження концентрації Hb (0,1 г/дл нa добу), значне зниження кількості ретикулоцитів або шкірна генералізована алергічна реакція.

При лікуванні вродженої і набутої форм PRCA застосовують ГК та трансфузії ЕМ, а при резистентності до ГК — інші імуносупресивні ЛЗ (зокрема циклоспорин, АТГ, циклофосфамід), високі дози в/в імуноглобуліну або моноклональні антитіла (анти-CD20 і анти-CD-52); за відсутності відповіді на імуносупресію проводять плазмаферез, а в деяких випадках видаляють селезінку. При синдромі Даймонда-Блекфена корисний ефект дає алоТГСК. Тимоми потрібно видаляти, оскільки вони місцево інвазивні, але це не завжди призводить до редукції анемії. При персистуючій інфекції парвовірусом В19 застосовують в/в імуноглобулін 0,4 г/кг/добу протягом 5–10 днів; виникають рецидиви. PRCA, асоційована з вагітністю, зазвичай минає після пологів; при тяжких випадках застосовують ГК і трансфузію ЕМ. При PRCA після алоТГСК повідомлялося про корисну відповідь на від ритуксимаб, ESA і азатіоприн. У випадках PRCA, пов’язаних із застосуванням ESA, слід негайно припинити їх застосування, розпочати імуносупресивну терапію, а при тяжких випадках вторинної анемії при ХХН слід розглянути можливість трансплантації нирки.