Прадакса ® (Pradaxa) ATC-классификация

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамическое влияние . В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).
С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.
Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность
Этническое происхождение
Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.
В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).
Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий . Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.
В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика
После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.
После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением C_max через 0,5–2 ч после введения.
Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких C_max в плазме крови. C_max в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением C_max в плазме крови через 2 ч после приема препарата.
Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения C_max в плазме крови на 2 ч. Значения C_max и AUC были пропорциональными дозе.
Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение . Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация . Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.
Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т_½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т_½ составлял примерно 12–14 ч. Т_½ не зависел от дозы. Т_½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).
Особые группы пациентов . Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т_½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица 1. Т_½ дабигатрана в зависимости от функции почек

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.
В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая C_max, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста . В I фазе специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали повышение значений AUC на 40–60% и C_max на >25% по сравнению с таковым у пациентов молодого возраста. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте Печеночная недостаточность . Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда — Пью, класс В) по сравнению с 12 пациентами группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Масса тела . Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и Пол . У лиц женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема препарата. Коррекции дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Расовая принадлежность . В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия . Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено каких-либо взаимодействий между дабигатрана этексилатом и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).

Показания Прадакса

Прадакса капсулы 75 и 110 мг : первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
Прадакса капсулы 110 и 150 мг : предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или ТИА, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.
Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Применение Прадакса

первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы препарата Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в табл. 2.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил — см. Особые группы пациентов.
Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.
Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов: перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина Следует оценивать функцию почек при наличии подозрения на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).
Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.
Пропущенная доза . Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата Прадакса в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Прекращение приема Прадакса . Лечение препаратом Прадакса нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. табл. 1, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу препарата Прадакса следует снизить как указано в табл. 1 (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Масса тела. Клинический опыт применения у пациентов с массой тела 110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).
Способ применения . Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска (предотвращение инсульта при НФП)
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых
Таблица 3. Рекомендованные дозы при НФП, ТГВ и ЛЭ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.
См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакодинамика и Фармакокинетика.
В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом в отношении перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения при ТГВ и ЛЭ.
Оценка функции почек до и во время применения Прадаксы
У всех пациентов и особенно у лиц пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечную недостаточность часто могут выявлять у пациентов этой возрастной группы.
Перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина Следует контролировать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).
Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 75 лет
Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).
Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.
Длительность лечения
Таблица 4. Длительность лечения при НФП, ТГВ и ЛЭ

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы меньше 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.
Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенных отдельных доз.
Прекращение приема Прадаксы. Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости контакта с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Переход от приема препарата Прадакса к парентеральному антикоагулянту . Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход от применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса . После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например в/в нефракционированный гепарин (НФГ) — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход от применения препарата Прадакса на прием антагонистов витамина К . Условия перехода на антагонисты витамина К на основании клиренса креатинина:

• клиренс креатинина ≥50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 3 дня до отмены применения Прадаксы;
• клиренс креатинина ≥30–

Поскольку Прадакса может повышать МНО, то этот показатель будет лучше отображать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента показатель МНО следует оценивать с осторожностью.
Переход с применения антагонистов витамина К на применение препарата Прадакса . Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадаксу можно применять, как только МНО составит Кардиоверсия. Пациенты могут применять Прадаксу при кардиоверсии.
Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение инсульта при НФП) . Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не требуется прерывать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Особенности подбора дозы для этой категории пациентов — см. табл. 3.
Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика) следует тщательно контролировать клинически (в отношении признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки соотношения потенциальной пользы/риска для каждого пациента (см. табл. 3). Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется сниженная доза (220 мг) дабигатрана — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.
Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. табл. 3 и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корригировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).
Пациентам, принимающим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. табл. 3, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае Прадаксу и верапамил следует применять в одно и то же время.
Масса тела . Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика), но рекомендован тщательный клинический контроль пациентов с массой тела Пол . Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).
Способ применения . Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).
Дети . Отсутствует обоснование применения Прадаксы у пациентов педиатрического профиля по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у лиц с НФП, лечение при ТГВ и ЛЭ.

Противопоказания

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина Активные клинически значимые кровотечения. Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.
Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Искусственный клапан сердца. Требует антикоагулянтной терапии.

Побочные эффекты

резюме профиля безопасности. Безопасность препарата Прадакса оценивали в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения пациентов с ТГВ и ЛЭ и одном активно контролируемом исследовании по предупреждению ТГВ и ЛЭ. В этих четырех исследованиях ІІІ фазы Прадаксу принимали 16 709 пациентов (табл. 5).
Таблица 5. Количество пациентов, принимавших Прадаксу в максимальной дозе в ІІІ фазе исследований

В целом у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших терапию по поводу ТГВ и ЛЭ, и у 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.
Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, возникшее приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время получали лечение с целью предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 7–12.
Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут иметь место и, в зависимости от локализации, вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или летальный исход.
В табл. 6 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте. Частота определяется как очень частые (≥1/10), частые (≥1/100–Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте

Описание отдельных побочных реакций
Кровотечения. Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения из слизистой оболочки (например желудочно-кишечные, мочеполовые) отмечали чаще при более длительном лечении Прадаксой в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у лиц с умеренным нарушением функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясного происхождения, одышка и шок по невыясненным причинам.
Сообщалось об осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН вследствие гипоперфузии, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, применяющего антикоагулянты. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска . В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 7. Данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например с почечной недостаточностью, по возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 мес после начала терапии Прадаксой.
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).
В табл. 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 8. Данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ

Кровотечения для обоих методов лечения оценивали после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, выявленных при применении Прадаксы. Для варфарина включены все случаи кровотечений, кроме наблюдаемых в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.
В табл. 9 приведены данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 9. Данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.
В табл. 10 приведены данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений был значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими Прадаксу.
Таблица 10. Данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Особые указания

риск кровотечения . Прадаксу следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения или одновременного применения с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Во время лечения Прадаксой может возникнуть кровотечение любой локализации. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении АД необходимо провести поиск источника кровотечения.
При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).
В исследовании применение препарата Прадакса ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск отмечен у лиц пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (табл. 11) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.
Факторы риска
Таблица 11. Дополнительные факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Данные по категории пациентов с массой тела Профилактика и управление рисками кровотечений
Лечение при геморрагических осложнениях — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Оценка соотношения польза/риск. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакотерапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки соотношения польза/риск. Прадаксу следует применять только в случае, когда польза преобладает над риском кровотечений.
Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. табл. 11). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадаксы с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у лиц с повреждением почек легкой и умеренной степени тяжести (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тщательное наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечений рекомендуется пациентам, одновременно применяющим НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Отмена Прадаксы. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и установить источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА, Управление геморрагическими осложнениями).
Снижение дозы . Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.
Лабораторные параметры свертывания. Хотя Прадакса в целом не требует мониторинга противосвертывающей системы, однако определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как рТВ, ВСК и АЧТВ, могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. Фармакодинамика). Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В табл. 12 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Фармакодинамика).
Таблица 12. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте . Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают ВГН.
Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.
Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика) может помочь определить нарушения гемостаза.
Неотложная хирургия или срочные процедуры . Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).
Действие, обратное терапии дабигатраном, ведет к риску развития тромбоза у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения Праксбайнда (идаруцизумаба), если клиническое состояние пациента стабильно и достигнут адекватный гемостаз.
Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях . Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство по возможности следует проводить не ранее чем через 12 ч от последнего приема дабигатрана. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может повыситься. Требуется оценить соотношение риска кровотечения и экстренности вмешательства перед применением препарата.
Плановая операция . По возможности применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2–4 дня до проведения операции.
Таблица 13. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция . Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.
Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и длительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для исключения неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза . Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после проведения инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.
Пациентам с риском развития кровотечения или лицам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений . Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
Нарушение функции печени . Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени >2 ВГН были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата для этой группы пациентов не рекомендуется.
Лицам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с индукторами Р-gp . Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp ввиду возможного снижения концентрации дабигатрана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).
Инфаркт миокарда . Согласно данным клинического исследования RE-LY (предотвращение инсульта при НФП: дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) максимальный абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, лица в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокая частота инфаркта миокарда отмечена у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% — в длительных исследованиях.
Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, частота инфаркта миокарда составила 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% — у получавших плацебо.
Больные раком (ТГВ/ЛЭ) . Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.
Особые указания по применению . При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: отделить один блистер от другого вдоль перфорированной линии; вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.
Женщины репродуктивного возраста . Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения Прадаксой.
Беременность . Соответствующие данные по применению препарата Прадакса у беременных отсутствуют.
Кормление грудью . Не имеется клинических данных о влиянии дабигатрана на детей на грудном вскармливании. В качестве предосторожности кормление грудью следует прекратить.
Фертильность . Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами . Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействия

взаимодействия транспортера . Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (табл. 14) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иначе, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Таблица 14. Взаимодействия транспортера

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и варфарином повышает частоту значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Таблица 15. Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов

Таблица 16. Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450 in vitro . Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

Передозировка

дозы Прадаксы, превышающие рекомендуемые, повышают риск развития кровотечения.
В случае подозрения на передозировку определить риск кровотечения может тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность прогнозировать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также в качестве дополнительной меры можно начать проведение диализа.
Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.
Ввиду низкого связывания с белками плазмы крови, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. Фармакокинетика).
Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.
При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, применяют специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического влияния Прадаксы.
Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. После применения предложенных концентратов коагуляционных факторов результаты коагуляционных тестов могут быть недостоверными, следует проявлять осторожность при их оценке. Также требуется соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.
В случае значительного кровотечения может быть проведена консультация специалиста по коагуляции (при наличии такого специалиста).

Условия хранения

в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Прадакса – инструкция по применению

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза; оболонка капсули: карагінан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид
(E 171), індигокармін (E 132), жовтий захід FCF (E 110), гіпромелоза, вода очищена; напис на капсулі чорнилами чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті капсули із гідроксипропілметилцелюлози (розмір 2) з непрозорою світло-блакитного кольору кришечкою з символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим кремового кольору тілом капсули з символом чорного кольору «R75», які містять жовтуваті пелети.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХ B01A E07.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується у плазмі та печінці, перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також інгібує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Існує тісний зв’язок між концентрацією дабігатрану в плазмі та ступенем антикоагуляційного ефекту.

Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), ЧЗК та АЧТЧ.

Тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним.

ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та забезпечує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагуляційного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням C_max через 0,5-2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене в ході дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1-3 години після хірургічної операції показало відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, показуючи рівний профіль AUC без високих пікових концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факторів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. Додаткове дослідження показало, що повільне та затримане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з піковою концентрацією в плазмі, що досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальних концентрацій у плазмі на 2 години.

Пероральна біодоступність може бути збільшена на 75 % порівняно з такою при застосуванні лікарської форми у вигляді капсул, коли пелети застосовувались без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) у складі оболонки капсули. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсули та застосовувати пелети окремо (наприклад висипати на їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34-35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

C_max та AUC були пропорційні дозуванню. Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненціально із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз термінальний період напіввиведення становив близько 12-14 годин. Період напіввиведення не залежав від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоміченого дабігатрану здоровим добровольцям чоловічої статі. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88-94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, формуючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна було виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею при швидкості приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) 30–50 мл/хв) порівняно з добровольцями без ниркової недостатності.

У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10 – 30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок (ТСХН) без фібриляції передсердь. Діаліз проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв, тривалістю 4 години та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350-390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану від 50 % до 60 % відповідно. Кількість лікарського засобу, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагуляційна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові. Процедура не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC з 40 % до 60 % та C_max більше ніж на 25 % порівняно з такими у молодих пацієнтів. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у ході RE-LY дослідження: приблизно на 31 % вища концентрація для пацієнтів ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів < 65 років порівняно з такими показниками у пацієнтів віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижча у пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Більшість (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці у концентрації дабігатрану (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Обмежені дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг.

Стать. Розподіл активної речовини у ході досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням був від 40 % до 50 % вищим у пацієнтів жіночої статі; корекція дози не рекомендується

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої міжетнічної різниці серед пацієнтів європеоїдної, негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Субстратом Р-gp транспортера є проліки дабігатрану етексилат, а не дабігатран. Тому було досліджено одночасне застосування з інгібіторами Р-gp транспорту (аміодарон, верапаміл, кларитроміцин, хінідин, дронедарон, тікагрелор та кетоконазол) та індукторами (рифампіцин) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, у яких не спостерігалося жодних взаємодій між дабігатраном та такими активними субстанціями: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія Р-gp транспортера) та диклофенак (CYP2С9).

Первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

• Підвищена чутливість до активної субстанції або до будь-якого з інгредієнтів препарату.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Активна клінічно значуща кровотеча.
• Пошкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.
• Одночасне застосування будь-якого антикоагуляційного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком випадків переходу з або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Порушення функції печінки або захворювання печінки, що може вплинути на виживання.
• Одночасне лікування системним кетоконазолом, циклоспорином, ітраконазолом та дронедароном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Штучний клапан серця, що потребує антикоагулянтної терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений і які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К (ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»)), лікарські засоби, що сприяють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Протипоказання»).

Клопідогрель. У фазі І досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не призвело до пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. До того ж, AUC_τ та C_max дабігатрану та вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ та C_max дабігатрану збільшувалися приблизно на 30-40 % (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування 81 мг та 325 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % та 24 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні у ході дослідження НПЗП підвищують ризик кровотечі приблизно на 50 % для дабігатрану етексилату і варфарину. Тому через ризик кровотечі, особливо для НПЗП з періодом напіввиведення > 12 годин, рекомендується ретельне спостереження щодо ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з такою при лікуванні лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Взаємодії, повязані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, кларитроміцин та тікагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Такі сильні інгібітори Р-gp протипоказані: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол та дронедарон протипоказані (див. розділ «Протипоказання»). Супутня тепарія такролімусом не рекомендується. Слід виявляти обережність з легкими та помірними інгібіторами Р-gp (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл та тікагрелор) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану на 138 % та 135 % відповідно після перорального прийому дози 400 мг та на 153 % та 149 % відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час максимальної концентрації (С_max), термінальний період напіввиведення та середній час утримання (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування системного кетоконазолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання».)

Дронедарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза (+136 % та 125 %) відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза (+114 % та 87 %) відповідно після разової дози 400 мг. На кінцевий період напіввиведення та нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову та багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 години після дабігатрану етексилату, значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану були відповідно у 1,3 раза та 1,6 раза вищі. Одночасне застосування з дронедароном протипоказане.

Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) не змінювались суттєво. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max збільшилися приблизно на 60 % та 50 % відповідно. Механізм взаємодії не був встановлений повністю. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість лікарської взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба та які одночасно приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та аміодарону, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUC_τ та C_max дабігатрану збільшилися в цілому на 53 % та 56 % відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба та які одночасно приймають дабігатрану етексилат із хінідином, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та хінідину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від розрахунку часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 180 % і AUC приблизно на 150 %). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно на 90 % і AUC приблизно на 70 %) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно на 60 % і AUC приблизно на 50 %). Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та верапамілу. Для пацієнтів із нормальною функцією нирок після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба, які одночасно приймають дабігатрану етексилат та верапаміл, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг. Для пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, які одночасно приймають дабігатрану етексилат та верапаміл, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 75 мг 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості затосування»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та верапамілу, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 10 % і AUC приблизно на 20 %). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години (див. розділ «Особливості затосування»).

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення C_max приблизно на 19 % і AUC приблизно на 15 % без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати можливість клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та кларитроміцину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Тікагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тікагрелору (180 мг) AUC та C_max підвищувались в 1,73 та 1,95 (+73 % та 95 %) раза відповідно. Після багаторазової дози тікагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 і 1,46 раза (+56 % та 46 %) для AUC та C_max відповідно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тікагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (у рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 та 1,65 раза (+49 % та +65 %) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тікагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації) підвищення AUC та C_max дабігатрану було знижено до 1,29 та 1,23 раза (+27 % та + 23%) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Дане змішане застосування рекомендується для початку застосування тікагрелору у найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тікагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,26 та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану.

Такі сильні інгібітори Р-gp, як ітраконазол та циклоспорин, які протипоказані (див. розділ «Протипоказання») клінічно не досліджувалися, але з огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні з кетоконазолом.

З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж це спостерігається з сильними інгібіторами Р-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується.

Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні препарату ПРАДАКСА та посаконазолу.

Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну С_max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного на 7 день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інші лікарські засоби, які впливають на Р-gp.

Інгібітори протеази, включаючи ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами, впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ.

Дигоксин. У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).

СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження в усіх групах лікування.

Пантопразол. При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC для дабігатрану приблизно на 30 %. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з препаратом ПРАДАКСА. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і ПРАДАКСИ не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Ризик кровотечі. Як і інші антикоагулянти, дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі та у випадках одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування дабігатраном. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або зниженні артеріального тиску потрібно дослідити наявність кровотеч.

Супутнє застосування тікагрелору підвищує експозицію дабігатрану і може показувати фармакодинамічні взаємодії, які можуть призвести до зростання ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК), клопідогрелю або нестероїдних протизапальних лікарських засобів, так як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу, підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Ризик кровотечі може збільшуватися у пацієнтів, які одночасно застосовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовано ретельне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У таблиці 2 наведено фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі. Також див. інформацію щодо протипоказань у розділі «Протипоказання».

Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (деякі інгібітори Р-gp протипоказані, див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

• Нестероїдні протизапальні лікарські засоби.
• Клопідогрель.
• СІЗЗС або СІЗЗН.
• Інші лікарські засоби, які можуть погіршувати гемостаз.

• Тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів.
• Нещодавня біопсія або масивна травма.
• Бактеріальний ендокардит.
• Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Пошкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. ПРАДАКСУ слід застосовувати лише у випадку, коли переваги переважають ризики кровотеч.

ПРАДАКСА в цілому не потребує антикоагуляційного моніторингу. Однак визначення антикоагуляційного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірно високому розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують ПРАДАКСУ, а також спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити. Розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) можуть надати корисну інформацію, але тести не стандартизовані і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 3 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування ПРАДАКСИ (див. розділ «Протипоказання»).

Обмежені дані щодо пацієнтів із масою тіла < 50 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

При виникненні тяжкої ковотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або слід застосовувати з обережністю при прийомі ПРАДАКСИ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування фібринолітичних лікарських засобів для лікування гострого ішемічного інсульту. Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН.

Взаємодія з індукторами Р-gp. Одночасне застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. Слід виявляти увагу при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Передопераційна фаза. У таблиці 4 наведено правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами.

За необхідності гострого втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти щонайменше на 12 годин після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може збільшитись. Слід зважити ризик кровотечі та терміновість оперативного втручання.

Спинномозкова анастезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може підвищитись у випадках травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гомеостазу.

Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з високим ризиком смертності у разі оперативного втручання та спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба. Немає даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА пацієнтам, які перенесли обширну ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.

Барвники. Препарат містить допоміжну речовину жовтий захід FCF (E 110), який може спричинити алергічні реакції.

Особливі застереження щодо застосування. При вийманні капсули ПРАДАКСА з блістера слід дотримуватися таких правил: діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом, знімаючи при цьому фольгу з блістера, а не продавлюючи її капсулою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам. Вагітним жінкам не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадку, коли очікувана користь для матері буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Первинне запобігання венозному тромбоемболізму (далі – ВТЕ) в ортопедичній хірургії.

Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба.

Рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 220 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 110 мг. Застосування слід розпочати перорально через 1–4 години після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) та після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на день, усього протягом 10 днів.

Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба.

Рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 220 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 110 мг. Лікування слід розпочати перорально через 1–4 години після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) та після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на день, усього протягом 28 – 35 днів.

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг:

• пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) [див. Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)];
• пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл, аміодарон, хінідин [див. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА із сильними інгібіторами Р-глікопротеїну, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)];
• пацієнти віком від 75 років [див. Пацієнти літнього віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)].

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз у ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося в день операції, тоді слід розпочати з 2 капсул на день.

Оцінка функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Для всіх пацієнтів:

• Перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок.
• Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра щодо погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідрації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв) під час клінічної розробки ПРАДАКСИ – це метод Кокрофта-Голта (наведено нижче).

1,23 × (140-вік [роки]) × маса тіла [кг] × (0,85 для жінок)

креатинін плазми [мкмоль/л]

(140-вік [роки]) × маса тіла [кг] × (0,85 для жінок)

72 × креатинін плазми [мг/дл]

Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну пацієнтів перед початком та під час лікування ПРАДАКСОЮ.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Для пацієнтів, які приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, хінідином або верапамілом, дозу препарату ПРАДАКСА потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку препарат ПРАДАКСА та зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу препарату ПРАДАКСА до 75 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Клінічний досвід застосівання пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував верхню межу норми (ВМН), були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба. Немає досвіду застосування цій групі хворих, тому застосування препарату ПРАДАКСА не рекомендовано (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, що очікувано має вплив на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Маса тіла (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Клінічний досвід застосування пацієнтам з масою тіла < 50 кг або >110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянту (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 24 години після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилату (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатрану етексилат за 0-2 години до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ ««Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

Пропущена доза (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату у той самий час на наступний день. Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Спосіб застосування (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Капсулу можна приймати, незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Немає обгрунтування застосування препарату ПРАДАКСА дітям за показанням первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У випадку підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання розведеного тромбінового тесту дає можливість передбачити час, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнені (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування препаратом ПРАДАКСА. Не існує специфічного антидоту для дабігатрану. У разі геморагічних ускладнень лікування слід припинити та з’ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об’єму циркулюючої крові.

Можна розглянути доцільність застосування концентрату активованого протромбінового комплексу (наприклад ФВІБА) або рекомбінантного фактора VIIа або концентратів коагуляційних факторів ІІ, ІХ і Х. Існують деякі експериментальні дані щодо підтримки ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих реверсивних агентів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли присутня тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у випадку значної кровотечі (при наявності данного експерта).

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосування діалізу обмежений.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалась приблизно у 14 % пацієнтів; частота масивних кровотеч (включаючи кровотечу з рани) – менше 2 %. Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, призводити до втрати працездатності, загрози для життя або летального наслідку.

У таблиці 5 наведені побічні реакції за системою органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Кровотеча. У таблиці 6 наведено дані щодо кількості (%) пацієнтів, у яких спостерігалася побічна реакція кровотеча у ході провітальних досліджень запобігання системній емболії.

Види масивних кровотеч, визначених у ході досліджень:

• летальні кровотечі;
• клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня зі зниженням рівня гемоглобіну ≥ 20 г/л (відповідає 1,24 ммоль/л);
• клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня, яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів вище очікуваного рівня;
• симптоматична ретроперитонеальна, внутрішньочерепна, внутрішньоочна або інтраспінальна кровотеча;
• кровотеча, що вимагає припинення лікування;
• кровотеча, що вимагає повторної операції.

Об’єктивне дослідження було необхідним для ретроперитонеальної кровотечі (ультразвук або комп’ютерна томографія), для внутрішньочерепної та інтраспінальної кровотечі (комп’ютерна томографія або магнітно-резонансна томографія).

Капсули у блістері. 3 роки.

Капсули у флаконі. 3 роки. Використати протягом 4 місяців після першого відкривання флакона.

Капсули у блістері. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Капсули у флаконі. Зберігати у щільно закритому флаконі в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці!

По 10 капсул у блістері; по 1 або 3, або 6 блістерів у коробці; по 60 капсул у флаконі; по 1 флакону в коробці.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм, Німеччина/

Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim, Germany.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. тверд. 75 мг блистер, № 10, № 30, № 60

капс. тверд. 75 мг фл., № 60

Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.

Оболочка капсулы: карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), желтый закат FCF (Е 110), гипромеллоза, вода очищенная; краска для печати: пропиленгликоль (Е 1520).

№ UA/10626/01/01 от 14.05.2010 до 14.05.2015

капс. тверд. 110 мг блистер, № 10, № 30, № 60

капс. тверд. 110 мг фл., № 60

Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.

Оболочка капсулы: карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), желтый закат FCF (Е 110), гипромеллоза, вода очищенная; краска для печати: пропиленгликоль (Е 1520).

№ UA/10626/01/02 от 14.05.2010 до 14.05.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза. Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови.
Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Существует тесная связь между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта.
Дабигатран удлиняет АЧТВ.
У пациентов с кровотечением определение АЧТВ может быть полезно в определении излишка антикоагулянтной активности, несмотря на то, что АЧТВ менее чувствительно к активности дабигатрана на уровне супратерапевтических доз. Тромбиновое время и экариновое время свертывания крови могут быть более чувствительными анализами для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Протромбиновое время (МНО) удлиняется ввиду действия дабигатрана, но является менее чувствительным, чем тромбиновое время и экариновое время.
Клинические исследования профилактики венозной тромбоэмболии после значительной хирургической операции по замене сустава. Результаты исследований показали, что антитромботический эффект обеих доз дабигатрана этексилата статистически не уступал эффекту эноксапарина.
Фармакокинетика. После перорального введения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением C_max через 0,5–2 ч после введения. После достижения C_max концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т_½ около 14–17 ч у молодых здоровых добровольцев и 12–14 ч у лиц пожилого возраста. Т_½ не зависит от дозы. C_max и AUC пропорциональны дозированию. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме крови на 2 ч.
Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального применения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.
Оцененное в исследовании послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, демонстрируя равный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме крови. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 6 ч после введения или через 7–9 ч после хирургической операции (BISTRO Ib). Однако следует заметить, что такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство будут означать, что определенное число пациентов будут отмечать независимую задержку в абсорбции препарата. Хотя это исследование не изучало, существует ли нарушение абсорбции последующих доз, но в дополнительном исследовании было установлено, что медленное и отсроченное всасывание обычно характерно только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстрое, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 2 ч после введения препарата.
Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% происходило через 168 ч после приема дабигатрана.
После перорального приема дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путем катализированного эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является основной метаболической реакцией. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет Отмечено низкое (34–35%), не зависящее от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышает объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые и пациенты пожилого возраста.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после обширной ортопедической операции. Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 110 мг. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек повышен риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг.
Профилактика венозной тромбоэмболии после хирургической операции замены коленного сустава. Применение дабигатрана этексилата следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего на протяжении 10 дней. Если не состоялся гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда необходимо начать с 2 капсул в сутки.
Профилактика венозной тромбоэмболии после хирургической операции замены тазобедренного сустава. Лечение дабигатрана этексилатом следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего на протяжении 28–35 дней. Если не состоялся гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.
Дабигатрана этексилат следует запивать водой, принимать независимо от приема пищи.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью, B и C) или с заболеваниями печени, которые предположительно могут влиять на выживание, или при повышении уровней ферментов печени более чем в 2 раза от верхней границы нормы, были исключены из клинических исследований. Поэтому прием дабигатрана этексилата не рекомендуют в этой группе пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) повышен риск возникновения кровотечения. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек дозу следует снизить до 150 мг дабигатрана этексилата в сутки. Клиренс креатинина можно рассчитать с помощью формулы Кокрофта-Голта таким образом:
Клиренс креатинина (мл/мин):
Мужчины

Нет никаких данных в поддержку применения препарата пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек, клиренс креатинина Дабигатран можно вывести с помощью диализа; не существует клинического опыта, чтобы продемонстрировать применение этого подхода в клинических исследованиях.
Одновременное применение дабигатрана этексилата с амиодароном или верапамилом. Для пациентов, которые принимают дабигатрана этексилат с амиодароном или верапамилом, дозу дабигатрана этексилата следует снизить до 150 мг/сут.
Перевод с дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переводом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт следует выждать 24 ч после приема последней дозы.
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на прием дабигатрана этексилат. Нет никаких данных, поэтому не рекомендуют начинать прием дабигатрана этексилата раньше следующей дозы парентерального антикоагулянта.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату, или к одному из ингредиентов препарата.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина Признаки кровотечения, геморрагический диатез, нарушение гемостаза.
Поражение органов с риском возникновения клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт за последние 6 мес.
Пациенты с постоянным спинальным или эпидуральным катетером и на протяжении первого часа после изъятия катетера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, которые уверенно можно отнести к имеющим отношение к дабигатрану и возникавшие с одинаковой частотой для эноксапарина, — это кровотечения или признаки кровотечения, в частности анемия и выделения из раны.
Критерии оценки частоты развития побочной реакции лекарственного средства: >10% — очень часто; 1–10% — часто; 0,1–1% — нечасто; 0,01–0,1% — редко; Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия; редко: тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: гематома, кровоизлияние в ране; редко: кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто: носовые кровотечения.
Со стороны ЖКТ. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечастые: кровоизлияния на коже.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: гемартроз.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: гематурия.
Общие нарушения и в месте введения. Нечасто: кровянистые выделения; редко: кровоизлияние в месте инъекции, кровоизлияние в месте введения катетера.
Повреждения и осложнения при проведении процедур. Нечасто: выделение в ране, гематома и кровоизлияние после процедуры, постоперационная анемия, травматическая гематома, постпроцедурные выделения; редко: кровоизлияние в месте разреза.
Хирургические и медицинские процедуры. Нечасто: дренаж раны; редко: постпроцедурный дренаж.
Частота возникновения побочных эффектов дабигатрана этексилата была в диапазоне побочных реакций эноксапарина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Нарушение функции печени. Пациенты с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью B и C) или с заболеваниями печени, которые предположительно влияют на выживание, или с повышенным уровнем ферментов печени более чем в 2 раза верхней границы нормы, были исключены из клинических исследований. Поэтому прием дабигатрана этексилата не рекомендуют для этой группы пациентов.
Риск кровотечения. Не следует принимать одновременно с дабигатрана этексилатом такие препараты: нефракционные гепарины и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, дезирудин, тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрель, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина K. Следует заметить, что нефракционные гепарины можно принимать в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
Было установлено, что ацетилсалициловая кислота в дозах 75–325 мг повышает риск возникновения кровотечения, если ее принимают одновременно с дабигатрана этексилатом в дозах, которые превышают рекомендуемые для предотвращения венозной тромбоэмболии. При приеме рекомендуемой дозы дабигатрана этексилата не было никаких доказательств повышенного риска возникновения кровотечения, характерного для дабигатрана, у пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе для предотвращения сердечно-сосудистых явлений. Однако эти данные ограничены, а для пациентов, которые одновременно принимают низкую дозу ацетилсалициловой кислоты и дабигатрана этексилат, следует проводить клиническое наблюдение на предмет кровотечения.
Тщательное наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) необходимо в таких ситуациях, которые могут повысить риск появления кровотечения:

• недавняя биопсия или значительная травма;
• прием препаратов, которые могут повысить риск возникновения кровотечения. Взаимодействие дабигатрана этексилата с препаратами, которые влияют на гемостаз или коагуляцию, может повысить риск возникновения кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• установлено, что НПВП, которые применялись для кратковременной интраоперационной анальгезии, не повышали риск возникновения кровотечения при одновременном приеме с дабигатрана этексилатом. Существуют ограниченные данные относительно регулярного применения НПВП с Т_½
• пероральный прием сильного ингибитора P-гликопротеина (например верапамила) одновременно с дабигатрана этексилатом может повышать концентрации дабигатрана в плазме крови, что приводит к повышению риска кровотечения. Применения верапамила следует избегать у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию и принимающих дабигатрана этексилат. Также следует избегать одновременного начала лечения дабигатрана этексилатом и верапамилом;
• бактериальный эндокардит.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования продемонстрировали увеличение продолжительности действия препарата у пациентов со сниженной функцией почек, включая возрастное снижение функции почек. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (50–30 мл/мин) рекомендуется снижение дозы до 150 мг/сут. Дабигатрана этексилат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После изъятия катетера прием первой дозы дабигатрана этексилата следует отложить по меньшей мере на 1 ч. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения на предмет возникновения неврологических симптомов.
Препарат содержит неактивный ингредиент желтый закат FCF (E 110), который может быть причиной аллергических реакций.
Период беременности и кормления грудью
Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные меры контрацепции на протяжении лечения дабигатрана этексилатом. В период беременности не следует принимать дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.
Нет данных о применении препарата в период кормления грудью. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание.
Дети. Дабигатрана этексилат не исследовали при участии пациентов в возрасте до 18 лет. Дабигатрана этексилат не применяют у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Не исследовали.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при одновременном применении дабигатрана этексилата с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или коагуляцию, включая антагонисты витамина K, может заметно повышаться риск возникновения кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не отмечено in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидают взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.
Амиодарон: при применении дабигатрана этексилата одновременно с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не изменялись. AUC и C_max увеличились приблизительно на 60 и 50% соответственно, но коррекция дозы не рекомендуется.
Верапамил: при одновременном приеме дабигатрана этексилата и верапамила для перорального применения C_max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила.
Более выраженное действие дабигатрана отмечено при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (повышение C_max приблизительно на 180% и AUC приблизительно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с продолжительным высвобождением (повышение C_max — на 90% и AUC — на 70%) или при многократном введении верапамила (повышение C_max — на 60% и AUC — на 50%). Это может объясняться индукцией P-гликопротеина в ЖКТ при продолжительном лечении верапамилом.
Значимого взаимодействия не выявлено при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (повышение C_max — на 10% и AUC — на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Данных о парентеральном применении верапамила нет; учитывая механизм, значимого взаимодействия не ожидают.
Кларитромицин: при одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено (повышение C_max — на 19% и AUC — на 15%).
Аторвастатин: когда дабигатрана этексилат применяли одновременно с аторвастатином, то экспозиции для аторвастатина, метаболитов аторвастатина и дабигатрана не изменялись, что указывало на отсутствие взаимодействия.
Диклофенак: при применении дабигатрана этексилата одновременно с диклофенаком, фармакокинетика обоих препаратов оставалась неизменной, свидетельствуя об отсутствии взаимодействия между дабигатрана этексилатом и диклофенаком. Одновременный прием НПВП для кратковременной интраоперационной анальгезии не связан с повышенным риском появления кровотечения. Существует ограниченный опыт относительно безопасности применения дабигатрана этексилата в комбинации с НПВП для продолжительного или регулярного применения, рекомендуется наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин: не отмечено фармакокинетического взаимодействия при применении дабигатрана этексилата в комбинации с дигоксином.
Пантопразол: при применении дабигатрана этексилата в комбинации с пантопразолом выявляли уменьшение AUC для дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических испытаниях пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса принимали одновременно с дабигатрана этексилатом, что однако не обусловило кровотечение и не повлияло на эффективность.
Ранитидин: одновременный прием ранитидина и дабигатрана этексилата клинически значимо не влиял на объем всасывания дабигатрана.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

не существует антидота для дабигатрана этексилата или дабигатрана. Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выделяется главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез. Необходимо рассмотреть проведение соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза или трансфузии свежезамороженной плазмы. Клинического опыта относительно применения диализа нет.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 25 °С. Капсулы из флакона использовать на протяжении 30 сут после первого вскрытия флакона.

Прадакса ® (Pradaxa) ATC-класифікація

фармакодинаміка . Механізм дії . Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується та в плазмі крові і печінці перетворюється в дабігатран шляхом гідролізу естеразою. Дабігатран — сильний конкурентний звротний прямий інгібітор тромбіну й основна активна речовина в плазмі крові.
Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену в фібрин в системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також інгібує вільний тромбін, фібринзв’язаний тромбін і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів.
Фармакодинамічний вплив . Існує тісна кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові і ступенем антикоагулянтного ефекту на підставі досліджень.
Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).
Тест на калібрований розведений тромбіновий час (РТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна порівняти з очікуваним. ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів. Тест АЧТЧ є широко поширеним і забезпечує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість і не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтної дії, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.
Клінічна ефективність і безпека . У ході клінічних досліджень показано, що дабігатрану етексилат в дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного і геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу і загальної кровотечі в порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозах була порівнянна з такою варфарину. Частота інфаркту міокарда при застосуванні дабігатрану етексилату в дозі 110 і 150 мг 2 рази на добу в порівнянні з варфарином практично не підвищувалася (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 і відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Істотним позитивним впливом дабігатрану етексилату в порівнянні з варфарином є поліпшення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Фармакокінетика . Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко і повністю перетворюється в дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення дабігатрану етексилату шляхом гідролізу в активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила близько 6,5%.
Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким підвищенням концентрації з досягненням C_max через 0,5–2 год після введення.
Всмоктування . Оцінка в ході дослідження післяпераційного всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 год після хірургічної операції показала відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, демонструючи рівний профіль AUC без високих пікових концентрацій в плазмі крові. C_max в плазмі крові досягається через 6 год після застосування в післяопераційний період внаслідок супутніх чинників, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез і хірургічне втручання незалежно від пероральної форми препарату. Додаткове дослідження показало, що повільне та уповільнене всмоктування зазвичай відзначається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з C_max в плазмі крові, яка досягається через 2 год після прийому препарату.
Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення C_max в плазмі крові на 2 ч.
Пероральна біодоступність може бути підвищена на 75% порівняно з такою при застосуванні у формі капсул, де пелети застосовувалися без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) в складі оболонки капсули.
Розподіл . Виявляли низьке (34–35%), незалежне від концентрації, зв’язування дабігатрану з білками плазми крові. Обсяг розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував обсяг загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах. C_max і AUC були пропорційні дозі. Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненціально із середнім кінцевим Т_½ 11 год у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазового прийому термінальний Т_½ становив близько 12–14 год. Т_½ був незалежним від дози. Т_½ подовжується при зниженні функції нирок.
Біотрансформація . Метаболізм і виведення дабігатрану вивчали після однократного в/в введення дози радіоактивно міченого дабігатрану здоровим добровольця чоловічої статі. Після в/в введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85%). Виведення з калом становило 6% введеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94% відзначено через 168 год після прийому дабігатрану.
Особливі групи пацієнтів . Ниркова недостатність. У фазі I досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування було приблизно в 2,7 раза вище у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності. У невеликого числа добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно в 6 разів вищий і Т_½ приблизно в 2 рази довший в порівнянні з таким у добровольців без ниркової недостатності.

Показання Прадакса

Прадакса капсули 75 мг і 110 мг : первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба.
Прадакса капсули 110 мг і 150 мг : запобігання інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною ФП (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥75 років, серцева недостатність (NYHA, клас ≥II), цукровий діабет або АГ.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Застосування Прадакса

первинне запобігання венозній тромбоемболії (ВТЕ) в ортопедичній хірургії
Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба. Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Застосування слід почати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 10 днів.
Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба . Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Лікування слід розпочати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 28–35 днів.
Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована доза Прадакси становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг:
– пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) (див. Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));
– пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл, аміодарон, хінідин (див. Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами P-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));
– пацієнти віком від 75 років (див. Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)).
Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз в ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, тоді слід почати з 2 капсул на добу.
Оцінка функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Для всіх пацієнтів: перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).
Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці Прадакси — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).
Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мг/дл) = 1,23 ∙ (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок) .
Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок) .
Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну Клінічний досвід застосування у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакодинаміка).
Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . Для пацієнтів, які приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, хінідином або верапамілом, дозу препарату Прадакси слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та Взаємодія). В цьому випадку препарат Прадакса і зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.
Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату Прадакса до 75 мг/добу (див. Особливості застосування та Взаємодія).
Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . Клінічний досвід застосування у пацієнтів похилого віку (>75 років) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини). Оскільки ниркову недостатність в осіб похилого віку (>75 років) можуть виявляти часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Пацієнти з порушеннями функції печінки (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази вище верхньої межі норми (ВМН), були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання ВТЕ-ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба. Немає досвіду застосування препарату в цій групі хворих, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика ). Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, які очікувано впливають на виживання, застосування препарату протипоказано (див. Побічна дія).
Маса тіла (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . Клінічний досвід застосування у пацієнтів з масою тіла 110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика), але рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Особливості застосування).
Стать (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянта (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується почекати 24 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилат (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . Припиняють прийом парентерального антикоагулянта і приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Пропущена доза (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії) . Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату в той же час наступного дня. Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з НФП з одним або більше факторами ризику (запобігання ІНФП) . Рекомендована доза препарату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Лікування має бути тривалим.
Лікування ТГВ і ЛЕ і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих. Рекомендована доза препарату становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після 5-денної терапії парентеральним антикоагулянтом. Тривалість лікування необхідно визначати індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику розвитку кровотечі (див. Побічна дія). Короткочасне лікування (не менше 3 міс) має базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як недавня операція, травма, іммобілізація), а тривале лікування повинно ґрунтуватися на факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.
Запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ . Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована добова доза препарату Прадакса становить 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу:
– пацієнти віком старше 80 років;
– пацієнти, що одночасно застосовують верапаміл.
Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендовану добову дозу препарату Прадакса 300 або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику і ризику кровотечі:
– пацієнти віком 75–80 років;
– пацієнти з помірною нирковою недостатністю;
– пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом;
– інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.
Для ТГВ/ЛЕ рекомендують застосовувати 220 мг препарату Прадакса — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, дана доза базується на фармакокінетичному і фармакодинамічному аналізі і не досліджувалася в клінічних умовах.
Див. інформацію, наведену нижче, і розділи Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини.
У разі непереносимості дабігатрану пацієнтів слід проінструктувати щодо необхідності негайної консультації з лікарем стосовно переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, і для лікування ТГВ/ЛЕ.
Пацієнти похилого віку (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Пацієнтам віком 75–80 років слід застосовувати добову дозу 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. У разі, коли ризик тромбоемболії нижчий, а ризик кровотечі — вищий, на розсуд лікаря індивідуально може бути встановлена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування).
Пацієнтам віком старше 80 років слід застосовувати добову дозу 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, оскільки у цих пацієнтів підвищений ризик кровотечі.
Оскільки ниркова недостатність в осіб похилого віку (>75 років) може відзначатися часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Пацієнти з ризиком кровотечі (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини) слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта. Тест на коагуляцію (див. Особливості застосування) може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо відзначають надмірну експозицію дабігатрану у пацієнтів з високим ризиком кровотечі, рекомендується доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.
Пацієнтам з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу — через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. Особливості застосування).
Оцінка функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ)
Для всіх пацієнтів :
перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).
Додаткові вимоги до пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю і пацієнтів віком від 75 років . Під час терапії препаратом Прадакса слід оцінювати функцію нирок не менше ніж 1 раз на рік або частіше при необхідності в певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.).
Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці препарату Прадакса — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).
Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мкмоль/л) = 1,23 ∙ (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок) .
Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок) .
Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.
Порушення функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну Пацієнтам з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50–≤80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для осіб з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотечі можливе зниження дози препарату Прадакса до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Для пацієнтів з порушенням функції нирок рекомендується ретельне клінічне спостереження.
Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Не слід коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини, Фармакокінетика ).
Пацієнтам, які приймають одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та Взаємодія). У цьому випадку препарат Прадакса і верапаміл слід приймати в один і той же час.
Маса тіла (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика ), але пацієнтам з масою тіла Стать (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
Порушення функції печінки (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних досліджень. Немає досвіду застосування препарату у таких пацієнтів, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується для цієї групи хворих (див. Особливості застосування, допоміжні речовини, Фармакокінетика ).
Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом парентерального антикоагулянта (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на застосування парентерального антикоагулянта рекомендується почекати 12 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом препарату Прадакса (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Припиняють прийом парентерального антикоагулянта й приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом агоністів вітаміну К (АВК). Умови переходу на застосування АВК на підставі кліренсу креатиніну:
≥50 мл/хв, початок застосування АВК — 3 дні до відміни дабігатрану етексилату;
≥30 — Оскільки Прадакса може підвищувати МНВ, то МНВ буде краще відображати ефект АВК тільки через 2 дні після припинення застосування препарату Прадакса. До цього моменту МНВ слід розглядати з обережністю.
Перехід із застосування АВК на застосування препарату Прадакса . Застосування АВК слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки МНВ становитиме Кардіоверсія (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.
Пропущена доза (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 год до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози залишилося менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід.
Спосіб застосування (запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії, ІНФП, ТГВ/ЛЕ) . Капсулу можна приймати незалежно від прийому їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, це може підвищити ризик виникнення кровотечі (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика ).

Протипоказання

відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату.
Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну Активні клінічно значущі кровотечі.
Пошкодження або стан, які розглядаються як значущий фактор ризику значних кровотеч, таких як наявна або недавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, недавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значна інтраспінальна або інтрацеребральна судинна патологія.
Одночасне застосування будь-якого антикоагулянтного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин і ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком випадків переходу з/або на антикоагулянтну терапію (див. Застосування), або коли нефракціонований гепарин застосовують в дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Порушення функції печінки або захворювання печінки, яке може вплинути на виживання.
Одночасне лікування системним кетоконазолом, циклоспорином, ітраконазолом та дронедароном (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Штучний клапан серця, що потребує антикоагулянтної терапії.

Побічна дія

найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14% пацієнтів; частота масивних кровотеч (включаючи кровотечу з рани) — менше 2%. Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, призводити до втрати працездатності, загрози для життя або летального наслідку.
У таблиці наведені побічні реакції за системою органів і частотою. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–

Кровотеча . У таблиці наведено дані щодо пацієнтів, у яких спостерігалася побічна реакція — кровотеча у ході провітальних досліджень запобігання системній емболії.
Таблиця

Види масивних кровотеч, визначених у ході досліджень:
– летальні кровотечі;
– клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня зі зниженням рівня гемоглобіну ≥20 г/л (відповідає 1,24 ммоль/л);
– клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня, яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів вище очікуваного рівня;
– симптоматична ретроперитонеальна, внутрішньочерепна, внутрішньоочна або інтраспінальна кровотеча;
– кровотеча, що потребує припинення лікування;
– кровотеча, що потребує повторної операції.
Об’єктивне дослідження було необхідним для ретроперитонеальної кровотечі (ультразвук або комп’ютерна томографія), для внутрішньочерепної та інтраспінальної кровотечі (КТ або МРТ).

Особливості застосування

порушення функції печінки . Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендується для цієї групи пацієнтів.
Ризик кровотечі . Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком виникнення кровотечі та у випадках одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути в будь-якому місці при лікуванні дабігатраном. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або зниженні АТ необхідно досліджувати наявність кровотеч.
При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) доступний для призначення.
Такі фактори, як зниження функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), вік ≥75 років, недостатня маса тіла (Супутнє застосування тікагрелору підвищує експозицію дабігатрану і може проявляти фармакодинамічну взаємодію, яка може призвести до підвищення ризику кровотечі (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
У ході дослідження щодо запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною ФП дабігатран асоціювався з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч, які були статистично значущими при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Цей підвищений ризик відзначений у пацієнтів похилого віку (≥75 років). Застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелу або НПЗП, як і наявність езофагіту, гастриту або рефлюксу, підвищують ризик кровотеч. Для цієї групи пацієнтів з фібриляцією передсердь слід розглянути доцільність застосування дози дабігатрану 220 мг — 110 мг 2 рази на добу і слідувати рекомендаціям щодо застосування, викладеним в розділі «Застосування». Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам може бути розглянута доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.
Ризик кровотечі може підвищуватися у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (СІОЗН) (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Рекомендується ретельне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинаміка ).
Пошкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегантні препарати, СІЗЗС і СІОЗН, см. Побічна дія та Взаємодія), значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг і ризиків. Препарат Прадакса слід застосовувати тільки в разі, коли переваги превалюють над ризиком кровотеч.
Застосування препарату Прадакса в цілому не потребує антикоагулянтного моніторингу. Однак визначення антикоагулянтної дії, пов’язаної з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірно високому розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику. Тест МНВ є недостовірним у пацієнтів, які застосовують препарат Прадакса, також відзначено хибнопозитивне підвищення МНВ. Тому тест МНВ проводити не слід. РТВ, ТСК і АЧТЧ можуть надати корисну інформацію, але тести нестандартизовані, і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинаміка).
Пацієнти, у яких розвинулася гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування препарату Прадакса (див. Побічна дія).
Обмежені дані щодо пацієнтів з масою тіла При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування і досліджувати джерело кровотечі (див. Умови та термін зберігання).
Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або застосовувати з обережністю при прийомі препарату Прадакса (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу РТВ, ECT або АЧТЧ не перевищують ВМН.
Взаємодія з індукторами P-gp . Одночасне застосування індукторів P-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій звичайний), карбамазепін або фенітоїн) очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. Взаємодія з іншими лікарськими і Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
Хірургічне та оперативне втручання . Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат і отримують хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. Слід звертати увагу на тимчасове припинення лікування для хірургічного втручання і забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика ). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакодинамика ) може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.
Невідкладна хірургія або термінові процедури . Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідно швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) доступний для призначення.
Зворотна дія до терапії дабігатраном викликає тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування Прадакси можна відновити через 24 год після введення Праксбайнду (ідаруцизумабу), якщо пацієнт клінічно стабільний і досягнутий адекватний гемостаз.
Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах . Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання слід відкласти мінімум на 12 год після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна перенести, ризик кровотечі може бути підвищений. Слід зважити на ризик кровотечі і терміновість втручання перед застосуванням.
Планова операція . Якщо можливо, застосування Прадакси необхідно припинити не менше ніж за 24 год до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або в разі серйозної операції, коли може знадобитися проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість відміни прийому Прадакси зa 2–4 дні до операції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути вищим. Це слід враховувати заздалегідь для будь-яких подальших процедур.
При необхідності екстреного втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти мінімум на 12 год після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може підвищитися. Слід врахувати ризик кровотечі і терміновість оперативного втручання (щодо кардіоверсії див. Спосіб застосування).
Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція . Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової або епідуральної гематоми може підвищитися у випадках травматичної або повторної пункції і подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після видалення катетера слід почекати не менше 2 год до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Таким пацієнтам потрібен ретельний нагляд щодо неврологічних симптомів і симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.
Післяопераційна фаза . Застосування дабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація і буде досягнутий достатній рівень гемостазу.
Пацієнтам з ризиком кровотечі або з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакодинаміка ).
Пацієнти з високим ризиком смертності в разі оперативного втручання і спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень . Дані щодо ефективності і безпеки дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.
Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба . Немає даних щодо застосування препарату Прадакса у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.
Інфаркт міокарда, ІНФП . Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (дабігатрану етексилат — 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг — 2 рази на добу і варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда відзначали в таких підгрупах з подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥65 років з цукровим діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка Інфаркт міокарда, ТГВ/ЛЕ . Згідно з даними досліджень найвищий рівень інфаркту міокарда відзначено у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, які отримували варфарин: 0,4 і 0,2% відповідно в короткострокових і 0,8 і 0,1% в тривалих дослідженнях.
Згідно з даними іншого дослідження, в якому оцінювали дабігатрану етексилат і плацебо, рівень інфаркту міокарда становив 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, і 0,2% у пацієнтів, які отримували плацебо.
Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ) . Ефективність та безпеку застосування препарату Прадакса для даної групи пацієнтів не досліджували.
Барвники . Препарат містить допоміжну речовину «жовтий захід» FCF (Е110), яка може викликати алергічні реакції.
Особливі вказівки щодо застосування . Під час вилучення капсули Прадакса з блістера необхідно дотримуватися таких правил: відокремити один блістер від іншого уздовж перфорованої лінії; виймати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом, знімаючи при цьому фольгу з блістера, а не протискаючи її капсулою.
Період вагітності та годування груддю. Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом.
Вагітність . Немає відповідних даних щодо застосування препарату Прадакса у вагітних. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Годування груддю . Немає клінічних даних про вплив дабігатрану на немовлят, яких годують грудьми. Як застереження слід припинити годування груддю.
Фертильність . Немає даних про вплив на фертильність.
Діти . Немає обґрунтування застосування препарату Прадакса у дітей з таким показниками:
– запобігання ВТЕ-ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба;
– запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною ФП;
– лікування ТГВ і ЛЕ.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами . Прадакса не чинить або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

антикоагулянти і лікарські засоби, які протидіють агрегації тромбоцитів . Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалася або досвід застосування яких обмежений, здатні підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом Прадакса: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини і похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики й АВК (ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. Побічна дія)), лікарські засоби, що сприяють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тікагрелор, декстран і сульфінпіразон (див. Особливості застосування).
Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з атріальною фібриляцією одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і варфарином підвищує ризик значних кровотеч приблизно в 2,5 раза, головним чином в ситуаціях при переході з одного антикоагулянта на інший (див. Протипоказання).
Нефракціонований гепарин можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. Побічна дія).
Клопідогрел і ацетилсаліцилова кислота . Згідно з даними досліджень RE-LY, застосування антитромботичних засобів, ацетилсаліцилової кислоти або клопідогрелу з дабігатрану етексилатом і варфарином приблизно подвоює ризик значних кровотеч (див. Особливості застосування).
Клопідогрел . У фазі I досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату і клопідогрелу не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі в порівнянні з таким при монотерапії клопідогрелом. До того ж, AUC і C_max дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незмінними в порівнянні з такими при комбінованої терапії та відповідної монотерапії. При дозі 300 або 600 мг клопідогрелу AUC і C_max дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40% (див. Особливості застосування) (див. також підрозділ щодо ацетилсаліцилової кислоти, наведений нижче).
Ацетилсаліцилова кислота . Дані досліджень показують, що одночасне застосування 81 і 325 мг ацетилсаліцилової кислоти з дабігатрану етексилатом в дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 до 18 і 24% відповідно (див. Особливості застосування).
НПЗП . Застосування НПЗП протягом короткого часу для периопераційної аналгезії не пов’язане з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні в ході дослідження НПЗП підвищують ризик кровотечі приблизно на 50% для дабігатрану етексилату і варфарину. Тому через ризик кровотечі, особливо для НПЗП з Т_½ >12 год, рекомендується ретельне спостереження щодо ознак її наявності (див. Особливості застосування).
Низькомолекулярні гепарини . Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, і дабігатрану етексилат не досліджували. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 год після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану було трохи нижчий, ніж після застосування тільки дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність відзначена після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином в порівнянні з такою при лікуванні тільки дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарином і не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.
Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату і дабігатрану . Дабігатрану етексилат і дабігатран не метаболізуються системою цитохрому Р450 і не чинять in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому Р450. Тому очікується взаємодія дабігатрану етексилату або дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.
Взаємодії транспортера . Інгібітори P-gp . Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера P-gp. Одночасне застосування інгібіторів P-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, кларитроміцин і тікагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендується ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану і сильних інгібіторів P-gp. Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. Застосування, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакодинамика ).
Такі сильні інгібітори P-gp протипоказані: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол і дронедарон (див. Побічна дія). Одночасне застосування з такролімусом не рекомендують. Слід дотримуватися обережності з інгібіторами Р-gp від легких до помірних (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл і тікагрелор) (див. Застосування, Особливості застосування).
Кетоконазол . Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0-∞ і C_max дабігатрану на 138 і 135% відповідно після перорального прийому дози 400 мг і на 153 і 149% відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час досягнення C_max, термінальний Т_½ і середній час утримання (див. Особливості застосування). Застосування системного кетоконазолу протипоказано (див. Побічна дія).
Дронедарон . При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і дронедарону в один і той же час загальні значення AUC_0-∞ і C_max дабігатрану підвищувалися приблизно в 2,4 і 2,3 раза (+136 і 125% відповідно) після багаторазових прийомів доз 400 мг дронедарону 2 рази в добу і приблизно в 2,1 і в 1,9 раза (+114 і 87%) відповідно після одноразової дози 400 мг. На кінцевий Т_½ і нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову і багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 год після дабігатрану етексилату, значення AUC_0-∞ і C_max дабігатрану були відповідно в 1,3 і 1,6 раза вищі. Одночасне застосування дронедарону протипоказано.
Аміодарон . При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг обсяг і швидкість всмоктування аміодарону і його активного метаболіту диетаноламіну (DEA) не змінювалися істотно. AUC і C_max збільшилися приблизно на 60 і 50% відповідно. Механізм взаємодії не встановлений повністю. З огляду на тривалий Т_½ аміодарону, можливість взаємодії може існувати кілька тижнів після припинення прийому аміодарону (див. Застосування та Особливості застосування). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання ВТЕ-ускладненням після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба й одночасно приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування).
Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату й аміодарону, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Хінідин . Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 год до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на добу протягом 3 днів, на 3-й день з/без хінідину. AUC і C_max дабігатрану збільшилися в цілому на 53 і 56% відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. Застосування, Особливості застосування). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання ВТЕ-ускладненням після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба і одночасно приймають дабігатрану етексилат з хінідином, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування). Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і хінідину, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Верапаміл . При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від розрахунку часу прийому і лікарської форми верапамілу (див. Застосування, Особливості застосування).
Найсильнішу дію дабігатрану відзначали при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, яку застосовували за 1 год до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 180% і AUC — приблизно на 150%). Ефект поступово знижувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max — приблизно на 90% і AUC — приблизно на 70%) або введення багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно на 60% і AUC — приблизно на 50%). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і верапамілу. Для пацієнтів з нормальною функцією нирок після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба, які одночасно приймають дабігатрану етексилат і верапаміл, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування). Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, які одночасно приймають дабігатрану етексилат і верапаміл, дозу препарату Прадакса слід знизити до 75 мг 1 раз на добу (див. Застосування, Особливості застосування).
Пацієнтам з неклапанною ФП, які лікуються з приводу запобігання інсульту та системній емболії і ТГВ/ЛЕ й одночасно застосовують дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату Прадакса до 220 мг — 110 мг 2 рази на добу (див. Застосування). Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і верапамілу, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Значущої взаємодії не виявлено при прийомі верапамілу через 2 год після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 10% і AUC — приблизно на 20%). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 год (див. Особливості застосування).
Кларитроміцин . При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями відзначали збільшення C_max приблизно на 19% і AUC — приблизно на 15% без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати можливість клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і кларитроміцину, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Тікагрелор . При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилат (75 мг) з високою початковою дозою тікагрелору (180 мг) AUC і C_max підвищувалися в 1,73 і 1,95 (+73 і 95%) раза відповідно. Після багаторазової дози тікагрелору (90 мг 2 рази на добу) експозиція дабігатрану підвищувалася в 1,56 і 1,46 раза (+56 і 46%) для C_max і AUC відповідно.
Одночасне застосування вищої початкової дози тікагрелору 180 мг і дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважної концентрації) збільшує AUC і C_max дабігатрану в 1,49 і 1,65 раза (+ 49 і 65%) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тікагрелору застосовували через 2 год після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC і C_max дабігатрану було знижено до 1,29 і 1,23 раза (+27 і 23%) відповідно порівняно з такими у разі застосування дабігатрану етексилату. Дане поєднане застосування рекомендується для початку застосування тікагрелору в найвищій початковій дозі.
Одночасне застосування 90 мг тікагрелору 2 рази на добу (підтримувальна доза) з 110 мг дабігатрану етексилатом збільшує AUC і C_max дабігатрану в 1,26 і 1,29 раза відповідно порівняно з такими при застосуванні тільки дабігатрану.
Такі сильні інгібітори P-gp, як ітраконазол і циклоспорин, які протипоказані (див. Побічна дія), клінічно не досліджували, але, з огляду на результати in vitro , може очікуватися ефект, подібний до такого при застосуванні кетоконазолу.
Встановлено in vitro , що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на P-gp, як ітраконазол і циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Однак обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим P-gp субстратом (еверолімус) дозволяють припустити, що гальмування P-gp такролімусом слабкіше, ніж це відзначають з сильними інгібіторами P-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується.
Посаконазол пригнічує P-gp до певної міри, але клінічно не досліджений. Слід дотримуватися обережності, коли препарат Прадакса приймають одночасно з посаконазолом.
Індуктори P-gp . Слід уникати одночасного застосування індукторів P-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій звичайний), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрації дабігатрану (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика ).
Рифампіцин . Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану і загальний розподіл на 65,5 і 67% відповідно. Індукуючий вплив знижується, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого підвищення біодоступності не виявлено після наступних 7 днів.
Інші лікарські засоби, які впливають на P-gp. Інгібітори протеази, включаючи ритонавір і його комбінації з іншими інгібіторами, що впливають на P-gp (і як інгібітори, і як індуктори), ще не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з препаратом Прадакса.
P-gp субстрат . Дигоксин. У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні препарату Прадакса і дигоксину не виявлено змін щодо дигоксину і клінічно значущих змін в розподілі дабігатрану.
Одночасне застосування СІЗЗС або СІОЗН . СІЗЗС і СІОЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування.
Шлунковий рН . Пантопразол . При одночасному застосуванні препарату Прадакса в комбінації з пантопразолом відзначали зменшення AUC для дабігатрану приблизно на 30%. У ході клінічних випробувань пантопразол й інші інгібітори протонної помпи приймали у поєднанні з препаратом Прадакса. Одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не знижує ефективності препарату Прадакса.
Ранітидин . Одночасне застосування ранітидину і препарату Прадакса не чинило клінічно важливого впливу на обсяг всмоктування дабігатрану.

Передозування

дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.
У разі підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. Особливості застосування та допоміжні речовини). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання розведеного тромбінового тесту дають можливість передбачити час, коли певні рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. Фармакологічні властивості), також як додатковий захід можна почати діаліз.
Надмірна протидія згортанню крові може потребувати припинення лікування препаратом Прадакса. При геморагічних ускладненнях терапію слід припинити і з’ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виділяється переважно нирками, треба підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу або відновлення ОЦК.
При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив Прадакси доступний для призначення.
Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані про підтримку ролі зазначених агентів в реверсії антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані про їх користь в клінічних проявах, а також можливий ризик відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід дотримуватися обережності при тлумаченні цих тестів. Також слід дотримуватися обережності при застосуванні концентратів тромбоцитів при тромбоцитопенії у випадках, коли виявлена тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять згідно з рекомендаціями лікаря. Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута в разі значної кровотечі (за наявності даного експерта).
Оскільки зв’язування з білками плазми крові низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу. Клінічний досвід застосування діалізу обмежений.

Умови зберігання

зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С.