Метотрексат – що варто знати кожному пацієнтові

Друзі, давайте продовжимо знайомитися зі світом ревматології та поговоримо про один із ключових препаратів для менеджменту захворювань.

Ви, певно, чули про метотрексат. Це один з найбільш розповсюджених і добре вивчених препаратів у ревматології. Це не гормональний препарат, його механізмом дії є пригнічення ферменту, який відповідає за активний поділ і життєздатність клітин.

Метотрексат був синтезований в 40-х роках в одній з американських лабораторій і сприймався як ліки проти онкології. Вперше він був використаний у 1955 році саме для лікування раку крові.

У ревматологічній практиці почав використовуватись з 1970 років, а для лікування діток – з 1986 року.

У наш час препарат призначають при багатьох ревматологічних захворюваннях і його дія найбільше вивчена для лікування ревматоїдного артриту (його навіть називають «золотим» стандартом в лікуванні).

Часто лікарі ревматологи використовують метотрексат як монотерапію, так і в комбінації з гормональними та іншими протиревматичними препаратами.

З метотрексатом варто бути дуже обережними, адже він коїть сильний вплив на організм людини. Перед його призначенням лікар ретельно обстежує пацієнта і тільки після цього ухвалює рішення.

Поговорімо про особливості вживання метотрексату

Існують 3 форми препарату: таблетована, ін’єкційна та зустрічається у вигляді сухого порошоку у флаконах.

Що до порошкової форми, то з нею варто бути особливо обачними, адже кожен флакон має високе дозування, його треба правильно розвести й намагатися уникати контакту з утвореним токсичним розчином. Тому, щоб уникнути передозування, я раджу уникати пацієнтам порошкових форм.

В ревматології, зазвичай, використовують дозування від 10 до 25 мг 1 рази на тиждень

Препарат вживається 1 рази на тиждень для того, щоб мінімізувати побічні ефекти.

Якщо препарат в таблетках, то в залежності від призначеного дозування, його можна розділити на 3 прийоми з інтервалом у 12 годин (наприклад, понеділок 9:00 і 21:00, і вівторок 9:00)

Проте, за хорошої реакції організму можна вживати повну дозу за один раз.

Проблема дозування та вживання препарату завжди є болючим місцем. Дуже часто наших ревматологів на консультації пацієнти запитують: «Лікарю, а що робити, якщо я забув вжити препарат вчасно?». Ми відповідаємо, що повинні вжити препарат тоді, коли згадали й вже від цього дня буде рахуватися наступний щотижневий графік вживання.

Пам’ятайте, метотрексат – токсичний препарат. В жодному разі не вживайте подвійне дозування за один раз!

Також часто лікарів запитують про контрацепцію у ході вживання метотрексату. Молодим жінкам обов’язково необхідна контрацепції. Препарат скасовується за 3 місяці до планування вагітності, на весь період вагітності та під час годування груддю. На чоловіків це не розповсюджується, їм можна вживати метотрексат весь час.

І наостанок, поговорімо про механізм дії метотрексату

Це препарат накопичувальної дії. Оцінити його ефект можливо лише за 1,5-2 місяці вживання.

Він також має побічну дію, тож щоб її мінімізувати, призначення препарату ревматологи розпочинають з низьких доз і поступово збільшують до максимально можливих.

Для контролю безпеки пацієнта, у перші 2 місяці вживання метотрексату лікарі призначають відповідні аналізи, які потрібно робити кожні 2 тижні, а надалі 1 раз на 3 місяці.

У парі із метотрексатом завжди призначається фолієва кислота у розмірі половини дози метотрексату. Вона вживається через 24 години після останньої дози метотрексату.

Сподіваюся, що ця інформація була для вас корисною.

Бережіть себе та уважно слідкуйте за власним здоров’ям!

Метотрексат

Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.

У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.

Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.

Метотрексат, що входить і групу антиметаболітів, за структурою нагадує фолієву (птероілглютаміновую) кислоту, що складається з птерідінових груп, пов’язаних з параамінобензойної кислотою, з’єднаної з залишками глютамінової кислоти.

Метотрексат відрізняється від фолієвої кислоти заміною аміногрупи на карбоксильну в четвертому положенні птерідіновой молекули і додаванням метилової групи В 10 положеннях 4-амінобензойної кислоти.

Коли показаний метотрексат?

На підставі результатів аналізу контрольованих досліджень і їх метааналізу, а також матеріалів тривалих відкритих контрольованих випробуванні препарату були зроблені наступні висновки.

1. Метотрексат – препарат вибору ( «золотий стандарт») при сіропозитивному активному ревматоїдному артриті.
2. У порівнянні з іншими БПВП володіє найкращим співвідношенням ефективність / токсичність.
3. Переривання лікування найчастіше пов’язано з токсичністю препарату, а не з відсутністю його ефекту.
4. На ранніх стадіях (тривалість менше 3 років) важкого ревматоїдного артриту монотерапія не поступається за ефективністю монотерапії інгібіторами ФНП-а.
5. Метотрексат – основний препарат при проведенні комбінованої терапії БПВП.
6. Метотрексат в порівнянні з іншими стандартними підходами асоціюється зі зниженням ризику летальності у пацієнтів.

Є також дані, що підтверджують ефективність метотрексату при інших запальних ревматичних захворювань.

Загальна характеристика

При пероральному прийомі метотрексат абсорбується в шлунково-кишковому тракті завдяки активному транспорту, потім надходить в печінку через ворітну вену. Препарат в дозі 10-25 мг абсорбується на 25-100%, в середньому – на 60-70%, а його біодоступність варіює від 28 до 94%. Такі коливання біодоступності метотрексату при пероральному прийомі у різних пацієнтів одна з причин, що обмежують застосування препарату.

Максимальна концентрація препарату в крові спостерігається через 2-4 години. Якщо метотрексат приймається з їжею, це уповільнює досягнення пікової концентрації приблизно на 30 хвилин, проте рівень його абсорбції і біодоступність не змінюються, тому хворі можуть приймати метотрексат під час їжі. Препарат зв’язується з альбуміном (50%) і конкурує з іншими препаратами за ділянки зв’язування з цієї молекулою.

Метотрексат виводиться з організму переважно нирками (80%) шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції і в меншій мірі біліарної системою (10-30%). Т1 / 2 препарату в плазмі крові становить 2-6 годин. Розвиток ниркової недостатності призводить до уповільнення екскреції препарату і збільшує його токсичність; при кліренсі креатиніну менше 50 мл / хв дозу метотрексату слід зменшити не менше ніж на 50%.

Незважаючи на досить швидке виведення з крові, метаболіти метотрексату виявляють внутрішньоклітинно протягом 7 і більше днів після однократного прийому препарату. У хворих на ревматоїдний артрит метотрексат інтенсивно накопичується в синовіальній тканині суглобів. При цьому метотрексат не робить значимого токсичної дії на хондроцити in vitro і in vivo.

Як діє метотрексат?

Терапевтична ефективність і токсичні реакції, що виникають в процесі лікування, багато в чому обумовлені антіфолатнимі властивостями препарату. В організмі людини фолієва кислота розщеплюється ферментом дигідрофолатредуктази з утворенням метаболічно активних продуктом дигидрофолиевой і тетрагидрофолиевой кислот, які беруть участь в конверсії гомоцистеїну в метіонін, утворенні пуринів і тимідилату, необхідних для синтезу ДНК. Один з основних фармакологічних ефектів метотрексату – інактивація дігідрофодатредуктази. Крім того, в клітці метотрексат піддається поліглютамілірованію з утворенням метаболітів. Сильно впливають на біологічну активність препарату. Ці метаболіти, на відміну від нативного метотрексату, надають інгібуючий і дію не тільки на дигідрофолатредуктазу, але і на інші фолатзавісімие ферменти, включаючи тіміділатсінтетазу, 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотід, трансамілазу і ін.

Припускають, що повна ингибиция дігідрофодатредуктази, яка веде до зниження синтезу ДНК, відбувається головним чином при призначенні надвисоких доз метотрексату (100-1000 мг / м2) і становить основу антипролиферативного дії препарату, що має важливе значення при лікуванні онкологічних хворих. Якщо метотрексат використовується в низьких дозах, то фармакологічні ефекти препарату пов’язані з дією його глютамінірованних метаболітів, що пригнічують активність 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотіда, що веде до надмірного накопичення аденозину. Пуриновий нуклеозид аденозин, що утворюється після внутрішньоклітинного розщеплення трифосфата аденозину, має здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів і модулювати імунні і запальні реакції.

Деякі фармакологічні ефекти метотрексату можуть бути пов’язані з його впливом на синтез поліамінів, необхідних дли проліферації клітин і синтезу білка і беруть участь в клітинно-опосередкованих імунних реакціях.

Метотрексат має протизапальну та імуномодулюючу дію, в основі цих ефектів лежать такі механізми:

• індукції апоптозу бистропроліферірующіх клітин, і зокрема активованих Т-лімфоцитів, фібробластів і сіновіоцітов;
• ингибиция синтезу прозапальних цитокінів ІЛ-1 і ФНП-а:
• посилення синтезу антизапальних цитокінів ІЛ-4 і ІЛ-10;
• пригнічення активності матриксних металопротеїназ.

Метотрексат: що необхідно знати пацієнту?

• переконати їх уникати прийому алкоголю (міцних напоїв, вина та пива): збільшується ризик ураження печінки; надлишкового прийому кофеїну: знижується ефективність лікування, безконтрольного прийому нестероїдних протизапальних засобів;
• інформувати чоловіків і жінок репродуктивного віку про необхідність контрацепції;
• обговорити потенційні лікарські взаємодії, особливо прийом саліцилатів і безрецептурних НПЗП.
• переконати негайно припинити приймати метотрексат при появі ознак інфекції, кашлю, задишки, кровотечі;
• звернути особливу увагу на те, що метотрексат приймають один раз в тиждень, а щоденний прийом препарату може призвести до смертельних ускладненим;
• звернути увагу на необхідність ретельного динамічного спостереження;
• розповісти про найбільш часті побічні ефекти лікування і дати рекомендації щодо зниження їх ризику і виразності.

Дозування

Метотрексат призначають 1 раз в тиждень (перорально або парентерально), більш частий прийом препарату асоціюється з розвитком гострих і хронічних токсичних реакцій.

Препарат приймають дрібно, з 12-годинним інтервалом, в ранкові та вечірні години. Початкова доза – 7,5 мг / тиждень, а для осіб похилого віку та з порушенням функції нирок – 5 мг / тиждень. Ефективність і токсичність оцінюють приблизно через 4 тижні; при нормальній переносимості дозу метотрексату збільшують на 2,5-5 мг в тиждень.

Клінічна ефективність метотрексату залежить від дози в діапазоні від 7,5 до 25 мг / тиждень. Прийом препарату в дозі більше 25 -30 мг / тиждень недоцільний (наростання ефекту не доведено).

У разі відсутності ефекту при пероральному прийомі або при розвитку токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту слід перейти на парентеральне введення (внутрішньом’язово або підшкірно). Відсутність ефекту при пероральному прийомі метотрексату може бути пов’язано з низькою абсорбцією у травному тракті.

За сучасними стандартами, метотрексат при ревматоїдному артриті повинен обов’язково поєднуватися з прийомом фолієвої кислоти (5-10 мг / тиждень. Після прийому метотрексату), що знижує ризик розвитку побічних ефектів з боку стравоходу, шлунково-кишкового тракту і печінки; цитопения і рівень гомоцистеїну.

При передозуванні метотрексату або розвитку гострих гематологічних побічних ефектів рекомендують прийом двох-восьми доз фолініковой кислоти (15 мг кожні 6 годин) в залежності від дози метотрексату.