Зміст:
Тамсулід (Tamsulid) ATC-класифікація
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, дисперсія 30% метакрилатної кислоти — етилакрилатного сополімеру (1:1), що містить полісорбат 80 (близько 2,8%) і натрію лаурилсульфат (близько 0,7%), триетилцитрат, тальк;
покриття пелет: дисперсія 30% метакрилатної кислоти — етилакрилатного сополімеру (1:1), що містить полісорбат 80 (близько 2,8%) і натрію лаурилсульфат (близько 0,7%), тальк, триетилцитрат;
склад капсул: заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), желатин, індигокармін (Е 132), заліза оксид чорний (Е 172).
Лікарська форма
Капсули з модифікованим вивільненням.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з корпусом оранжевого кольору та кришечкою оливкового кольору. В капсулі містяться пелети білого або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група
Засоби, що застосовуються при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Антагоністи альфа1-адренорецепторів. Код АТХ G04C A02.
Фармакологічні властивості
Механізм дії тамсулозину зумовлений селективним конкурентним зв’язуванням з постсинаптичними α1-адренорецепторами, зокрема з підтипами α1A та α1D, що призводить до зниження тонусу гладкої мускулатури передміхурової залози, шийки сечового міхура, простатичної частини уретри та поліпшення виділення сечі.
Одночасно зменшуються симптоми обструкції та подразнення, пов’язані з доброякісною гіперплазією передміхурової залози. Антагоністи α1-адренорецепторів мають здатність знижувати артеріальний тиск шляхом зниження периферичного тонусу судин. Під час проведення досліджень тамсулозину гідрохлориду не відзначалося клінічно вираженого зниження артеріального тиску. Препарат не спричиняє клінічно значущого зниження системного артеріального тиску у пацієнтів з нормальним початковим артеріальним тиском.
Терапевтичний ефект зазвичай розвивається через 2 тижні після початку прийому препарату, хоча зменшення симптомів захворювання можливе після прийому перших доз.
Тамсулозин швидко та майже повністю всмоктується з кишечнику. Всмоктування уповільнюється, якщо препарат застосовували після їди. Рівномірного вивільнення діючої речовини можна досягти, якщо приймати тамсулозин в один і той самий час після прийому їжі. Тамсулозину властива лінійна кінетика. Пікові рівні в плазмі крові досягаються приблизно через 6 годин після одноразової дози тамсулозину, яку прийняли після їди. Стабільна концентрація досягається на 5 добу після щоденного прийому препарату, при цьому максимальна концентрація в плазмі крові на 2 /3 вища, ніж після прийому разової дози. Хоча ці дані стосуються тільки пацієнтів літнього віку, можна очікувати аналогічний результат у пацієнтів молодшого віку.
Рівні тамсулозину в плазмі крові у різних пацієнтів можуть суттєво відрізнятися як після разової дози, так і після багаторазового застосування.
Зв’язування з білками плазми крові — 99%. Об’єм розподілу незначний (приблизно 0,2 л/кг).
Тамсулозин не піддається ефекту першого проходження і повільно метаболізується в печінці з утворенням фармакологічно активних метаболітів, що зберігають високу селективність до α1-адренорецепторів. Більша частина активної речовини присутня в крові у незміненому вигляді.
Тамсулозин і його метаболіти виводяться головним чином із сечею, причому приблизно 9% дози виводиться в незміненому вигляді.
Після разового прийому дози тамсулозину після їди та при стабільній концентрації у плазмі крові періоди напіввиведення відповідно становлять приблизно 10 та 13 годин.
Показання
Лікування функціональних розладів з боку нижніх сечовивідних шляхів при доброякісній гіперплазії простати.
Дутастерид/Тамсулозин (Dutasteride/Tamsulosin) ATC-класифікація
допоміжні речовини: пропіленгліколь монокаприлат, типу ІІ; бутилгідрокситолуол (Е 321); желатин; гліцерин; титану діоксид (Е 171); метакрилатного сополімеру дисперсія; целюлоза мікрокристалічна; дибутилсебацинат; полісорбат 80; кремнію діоксид колоїдний водний; кальцію стеарат;
оболонка твердої капсули: заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), желатин;
*склад чорнила: шелак (Е 904), пропіленгліколь, заліза оксид чорний (Е 172), аміаку розчин концентрований, калію гідроксид.
Лікарська форма
Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула видовженої форми № 0EL (приблизно 24,2 х 7,7 мм), з корпусом коричневого кольору і кришечкою бежевого кольору з маркуванням C001 чорним чорнилом на кришечці. Вміст капсули: продовгувата м’яка желатинова капсула (приблизно 16,5 х 6,5 мм) світло-жовтого кольору, наповнена прозорою рідиною та гранулами тамсулозину білого або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група
Засоби, що застосовують при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Антагоніст α1-адренорецепторів. Код АТХ G04C А52.
Фармакологічні властивості
Дутастерид/Тамсулозин-Віста є комбінацією двох лікарських засобів: дутастериду, подвійного інгібітора 5α-редуктази (5 АРІ), і тамсулозину гідрохлориду, антагоніста адренорецепторів α1а і α1d. Ці лікарські засоби мають взаємодоповнювальний механізм дії, завдяки якому відбувається швидке послаблення сечовиділення, знижується ризик гострої затримки сечі (ГЗС) та зменшується імовірність необхідності проведення хірургічної операції з приводу доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Не очікується, що фармакодинамічні ефекти фіксованої дозованої комбінації дутастериду та тамсулозину відрізнятимуться від тих, що отримані при одночасному застосуванні дутастериду та тамсулозину як окремих компонентів.
Дутастерид пригнічує активність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5-альфа-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону на дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ є андрогеном, який у першу чергу відповідає за ріст передміхурової залози і розвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічує активність адренорецепторів α1а і α1d у стромальній гладкій мускулатурі передміхурової залози і шийці сечового міхура. Приблизно 75% рецепторів α1 у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α1а.
Тамсулозин підвищує максимальну швидкість току сечі за рахунок зниження тонусу гладких м’язів уретри і передміхурової залози, що усуває обструкцію. Препарат також знижує вираженість симптомів подразнення та обструкції, у розвитку яких істотну роль відіграє нетримання сечі та скорочення гладких м’язів нижніх відділів сечовивідних шляхів. Такий ефект досягається під час довготривалої терапії. Необхідність оперативного втручання або катетеризації значно знижується.
Антагоністи α1-адренорецепторів можуть зменшувати кров’яний тиск шляхом зниження загального периферичного опору. Під час дослідження впливу тамсулозину не спостерігалося клінічно значущого зниження артеріального тиску.
Між введенням комбінації дутастерид-тамсулозин і одночасним введенням доз дутастериду і тамсулозину в капсулах окремо була продемонстрована біоеквівалентність.
Дослідження біоеквівалентності одноразових доз було проведено як натще, так і після прийому їжі. Порівняно зі станом натще, у разі застосування після прийому їжі спостерігалося 30% зниження Cmax (максимальної концентрації) тамсулозину у складі комбінації дутастерид-тамсулозин. Їжа не впливала на AUC (площу під фармакокінетичною кривою) тамсулозину.
Після перорального введення одноразової дози 0,5 мг дутастериду час до досягнення його пікової концентрації в сироватці крові становив 1–3 години. Абсолютна біодоступність становила приблизно 60%. Прийом їжі не впливав на біодоступність дутастериду.
Тамсулозин всмоктується з кишечнику і є майже повністю біодоступним. Як швидкість, так і ступінь всмоктування тамсулозину знижуються, якщо його приймати протягом 30 хвилин після їди. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Дутастериду/Тамсулозину-Вісти в один і той же час доби після прийому однотипної їжі. Концентрація тамсулозину у плазмі крові є пропорційною до дози.
Після прийому одноразової дози тамсулозину після їди пікова концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 6 годин. Рівноважна концентрація досягається на 5-й день багаторазового введення. Середня рівноважна концентрація (Cmax) у пацієнтів є приблизно на дві третини вищою за концентрацію після одноразового введення тамсулозину. Хоча це явище спостерігалося у пацієнтів літнього віку, того ж самого результату можна очікувати і у молодших пацієнтів.
Дутастерид має великий об’єм розподілу (300–500 л) і високу зв’язуваність з білками плазми крові (>99,5%). Після щоденного введення доз концентрація дутастериду в сироватці крові досягає 65% рівноважної концентрації через 1 місяць і приблизно 90% — через 3 місяці.
Рівноважна концентрація у сироватці крові (Css), яка становить приблизно 40 нг/мл, досягається через 6 місяців введення дози 0,5 мг на добу. Середнє значення надходження дутастериду з сироватки крові у сім’яну рідину становить 11,5%.
У чоловіків тамсулозин зв’язується з білками плазми приблизно на 99%. Об’єм розподілу є невеликим (приблизно 0,21/кг).
Дутастерид активно метаболізується in vivo. В умовах in vitro дутастерид метаболізується цитохромом P450 3A4 і 3A5, утворюючи три моногідроксильованих метаболіти і один дигідрокcильований метаболіт.
Після перорального введення дутастериду в дозі 0,5 мг/добу до досягнення рівноважної концентрації 1–15,4% (середнє значення — 5,4%) введеної дози дутастериду виділяється у кал у незміненому вигляді. Решта виділяється у кал у вигляді 4 основних метаболітів, що містять 39%, 21%, 7% і 7% кожної з речовин, пов’язаних з лікарським засобом, і 6 другорядних метаболітів (менше 5% кожен). У сечі людини виявлено лише незначні кількості незміненого дутастериду (менше ніж 0,1% дози).
Енантіомерна біоконверсія з тамсулозину гідрохлориду [R(-) ізомер] у S(+) ізомер у людини не відбувається. Тамсулозину гідрохлорид активно метаболізується ферментами цитохрому P450 у печінці, і менше 10% дози виділяється у сечу в незміненому вигляді. Але фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не встановлений. Результати досліджень in vitro вказують на те, що до метаболізму тамсулозину залучаються ферменти CYP3A4 і CYP2D6, а також незначною є участь інших ізоферментів CYP.
Пригнічення активності ферментів, які беруть участь у печінковому метаболізмі, може призвести до посиленої дії тамсулозину. Перед виведенням з сечею метаболіти тамсулозину гідрохлориду піддаються широкому зв’язуванню з глюкуронідом або сульфатом.
Виведення дутастериду залежить від дози, і цей процес слід описувати як такий, що відбувається двома паралельними шляхами: один є насичуваним при клінічно значущих концентраціях, а другий — ненасичуваним. При низьких концентраціях у сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид швидко виводиться як залежним від концентрації, так і незалежним від концентрації шляхом. При застосуванні одноразових доз 5 мг або менших доз було виявлено ознаки швидкого кліренсу і встановлено період напіввиведення, який триває від 3 до 9 днів.
При терапевтичних концентраціях після повторного введення дози 0,5 мг/добу домінує повільніший, лінійний шлях виведення, а період напіввиведення становить приблизно 3–5 тижнів.
Тамсулозин і його метаболіти виводяться переважно з сечею, в якій приблизно 9% дози присутні у вигляді незміненої активної речовини.
Після внутрішньовенного або перорального введення в лікарській формі з негайним вивільненням період напіввиведення тамсулозину, що міститься у плазмі крові, коливається в діапазоні від 5 до 7 годин. Через фармакокінетику, регульовану швидкістю поглинання, у випадку з тамсулозином у капсулах з модифікованим вивільненням, справжній період напіввиведення тамсулозину, прийнятого після їди, становить приблизно 10 годин, а в рівноважній концентрації у пацієнтів — приблизно 13 годин.
Пацієнти літнього віку
Фармакокінетика дутастериду оцінювалася у 36 здорових чоловіків у віці від 24 до 87 років після введення одноразової дози 5 мг. Значної залежності впливу дутастериду від віку пацієнта не спостерігалося, але період напіввиведення був коротшим у чоловіків віком до 50 років. Статистичних відмінностей у періоді напіввиведення не було при порівнянні групи 50–69-річних досліджуваних з групою досліджуваних віком понад 70 років.
Перехресне порівняльне дослідження загального впливу тамсулозину гідрохлориду (AUC (площі під фармакокінетичною кривою)) і періоду напіввиведення вказує на те, що фармакокінетична дія тамсулозину гідрохлориду може бути трохи тривалішою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями чоловічої статі. Власний кліренс не залежить від зв’язування тамсулозину гідрохлориду з альфа-1-кислим глікопротеїном, але знижується з віком пацієнта, у результаті чого загальна дія є на 40% сильнішою (AUC) у пацієнтів віком від 55 до 75 років порівняно з дією у пацієнтів віком 20–32 роки.
Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Але у сечі людини виявляється менше 0,1% дози дутастериду 0,5 мг у рівноважній концентрації, тому клінічно значущого підвищення концентрації дутастериду у плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю очікувати не слід (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 пацієнтів із нирковою недостатністю від слабкого до помірного (30 ≤ CLcr 2 ) або від помірного до тяжкого (10 ≤ CLcr 2 ) ступеня і у 6 досліджуваних з нормальним кліренсом (CLcr 2 ). У той час як у загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду у плазмі крові спостерігалася зміна в результаті змінного зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна корекція дози тамсулозину гідрохлориду в капсулах. Але пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності (CLcr 2 ) не досліджувалися.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали (див. розділ «Протипоказання»). Оскільки дутастерид виводиться переважно шляхом метаболізму, очікується, що рівні дутастериду у плазмі крові цих пацієнтів будуть підвищеними, а період напіввиведення — тривалішим (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).
Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (класифікація за Чайлдом–П’ю: ступені A і B) і у 8 досліджуваних з нормальною функцією печінки. У той час як зміна в загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду у плазмі крові спостерігалася в результаті змінного зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду не зазнавала значних змін, відзначалася тільки помірна (32%) зміна власного кліренсу незв’язаного тамсулозину гідрохлориду. Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не потребують корекції дози тамсулозину гідрохлориду. Дію тамсулозину гідрохлориду не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.
Безпека та клінічні дослідження.
У 4-річному клінічному дослідженні застосування дутастериду у поєднанні з тамсулозином для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози у 4844 чоловіків (дослідження CombAT) частота виникнення серцевої недостатності (збірне поняття) у групі комбінованої терапії була вищою (14/1610, 0,9%), ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом (4/1623, 0,2%) або тамсулозином (10/1611, 0,6%).
В окремому 4-річному клінічному порівняльному дослідженні плацебо з хімічною профілактикою дутастеридом з участю 8231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози і початковим рівнем PSA між 2,5 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків від 50 до 60 років або 3 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків віком понад 60 років (дослідження REDUCE) було встановлено, що частота виникнення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид 0,5 мг 1 раз на добу (30/4105, 0,7%), була вищою порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (16/4126, 0,4%). Ретроспективний аналіз цього дослідження показав вищу частоту серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид і альфа-блокатор одночасно (12/1152, 1,0%) порівняно з суб’єктами, які приймали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6%), плацебо і альфа-блокатор (1/1399, 8000 чоловіків віком від 50 до 75 років з попередньою негативною біопсією на рак передміхурової залози та фоновим рівнем PSA між 2,5 нг/мл та 10,0 нг/мл (дослідження REDUCE) у 1517 чоловіків було діагностовано рак передміхурової залози. Відзначалась вища частота виникнення раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона у групі дутастериду (n=29, 0,9%) порівняно з групою плацебо (n=19, 0,6%). Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози встановлено не було. Клінічна значущість цифрового дисбалансу не встановлена.
Чоловіки, які застосовують Дутастерид/Тамсулозин-Віста, мають регулярно проходити обстеження щодо визначення ризику розвитку раку передміхурової залози, включаючи тест на простат-специфічний антиген.
У додатковому послідовному дворічному спостереженні оригінальних пацієнтів при застосуванні дутастериду в якості хімічної профілактики (дослідження REDUCE) була встановлена низька частота нових випадків раку передміхурової залози (група дутастериду [n=14, 1,2%]) та група плацебо [n=7, 0,7%]) з відсутністю нових ідентифікованих випадків раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона.
Довготривале послідовне (до 18 років) спостереження пацієнтів з клінічного дослідження із застосуванням іншого інгібітора 5α-редуктази (фінастериду) в якості хімічної профілактики не показало статистично значущої різниці між групами фінастериду та плацебо у показниках загального виживання (HR1,02, 95% ДІ 0,97–1,08) або виживання після діагностування раку передміхурової залози (HR1,01, 95% ДІ 0,85–1,20).
Вплив на простат-специфічний антиген (PSA)
Концентрація простат-специфічного антигену передміхурової залози (PSA) є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Дутастерид здатний знижувати рівень сироваткового простат-специфічного антигену у хворих приблизно на 50% через 6 місяців лікування.
Пацієнти, які приймають Дутастерид/Тамсулозин-Віста, повинні мати новий початковий рівень PSA, встановлений через 6 місяців після лікування цим препаратом. Надалі цей рівень рекомендується перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене збільшення рівня PSA від найнижчого рівня під час застосування Дутастерид/Тамсулозин-Віста може бути свідченням наявності раку передміхурової залози або недотримання режиму лікування препаратом Дутастерид/Тамсулозин-Віста і потребує ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться у межах норми у чоловіків, які не лікувались інгібіторами 5α-редуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуються препаратом Дутастерид/Тамсулозин-Віста, слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.
Застосування Дутастерид/Тамсулозин-Віста не впливає на використання рівня простат-специфічного антигену для діагностики раку передміхурової залози після встановлення його нового початкового рівня.
Загальний рівень сироваткового простат-специфічного антигену повертається до початкогового рівня протягом 6 місяців після припинення лікування.
Співвідношення ж вільного простат-специфічного антигену і загального його рівня залишається сталим навіть під час лікування препаратом Дутастерид/Тамсулозин-Віста. Якщо для визначення раку передміхурової залози лікар вирішить використати відсотковий показник вільного простат-специфічного антигену у пацієнта, який лікується препаратом Дутастерид/Тамсулозин-Віста, ніякого корегування показника вільного простат-специфічного антигену проводити не потрібно.
Перед початком курсу лікування препаратом Дутастерид/Тамсулозин-Віста та періодично під час лікування пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози слід робити пальцеве ректальне обстеження, а також застосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.
a Дутастерид + тамсулозин: у дослідженні CombAT частота цих побічних реакцій знижується з кожним наступним роком з 1-го до 4-го.
b З досліджень монотерапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози дутастеридом.
с З основної інформації з безпеки тамсулозину для країн ЕС.
d Дослідження REDUCE.
1 Збірне поняття «серцева недостатність» включає застійну серцеву недостатність, серцеву недостатність, недостатність лівого шлуночка, гостру серцеву недостатність, кардіогенний шок, гостру недостатність лівого шлуночка, недостатність правого шлуночка, гостру недостатність правого шлуночка, недостатність шлуночка, кардіопульмональну недостатність, застійну кардіопатію.
2 Включаючи гіперестезію та збільшення грудних залоз.
3 побічні реакції, пов’язані з порушенням статевої функції, асоціюються з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулозином). Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Вплив дутастериду на їх тривалість невідома.
^ Включаючи зменшення об’єму сперми.
Дані постмаркетингових досліджень
У постмаркетинговому спостереженні побічні реакції фіксувалися зі спонтанних повідомлень, тому точна частота таких реакцій невідома.
З боку імунної системи
Частота невідома: алергічні реакції, включаючи висип, свербіж, кропив’янку, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.
Частота невідома: депресія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Рідко: алопеція (головним чином, втрата волосся на тілі), гіпертрихоз.
З боку репродуктивної системи та грудних залоз
Частота невідома: тестикулярний біль та набряк.
За даними постмаркетингового спостереження під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували альфа-1-адреноблокатори, включаючи тамсулозин, був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці) (див. «Особливості застосування»).
Під час післяреєстраційного застосування були додаткові повідомлення про випадки фібриляції передсердь, аритмії, тахікардії, диспное, носових кровотеч, порушень зору, в т. ч. у вигляді зниження його гостроти, мультиформної еритеми, ексфоліативного дерматиту та сухості слизової оболонки ротової порожнини, асоційовані із застосуванням тамсулозину.
У ході клінічного дослідження (дослідження REDUCE) у чоловіків, які лікувалися дутастеридом, відзначалась вища частота виникнення раку передміхурової залози (за шкалою Глісона — 8–10) порівняно з групою плацебо (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Причинного зв’язку між застосуванням дутастериду та виникненням раку передміхурової залози високої градації за Глісоном встановлено не було.
За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень були повідомлення про випадки раку грудної залози у чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»).