Цефотаксим-БХФЗ (Cefotaxime-BCPP) Лікарські препарати

1 флакон містить цефотаксиму (у вигляді цефотаксиму натрієвої солі стерильної) 500 мг або 1000 мг.

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або злегка жовтого кольору, гігроскопічний.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини третього покоління.

Фармакологічні властивості

Цефотаксим — це антибіотик із групи цефалоспоринів III покоління для парентерального введення широкого спектра дії. Цефотаксим пригнічує ферменти, що відповідають за синтез клітинної стінки бактерій. Це спричиняє лізис бактеріальної клітини.

Резистентність бактерій до цефотаксиму може бути результатом дії одного або декількох механізмів:

• гідроліз бета-лактамазою. Цефотаксим може гідролізуватися багатьма так званими бета-лактамазами «широкого спектра дії». Він також гідролізується хромосомно кодованими (типу Amp-C) бета-лактамазами;
• резистентність на основі непроникності;
• експресія ефлюксних помп.

Кілька цих механізмів можуть діяти одночасно в одній бактерії.

Резистентні до цефотаксиму бактерії можуть демонструвати перехресну резистентність в різній мірі до інших бета-лактамних антибіотиків. Резистентні до цефотаксиму грамнегативні бактерії проявляють перехресну резистентність до інших цефалоспоринів ІІІ покоління широкого спектра дії (цефтазидим, цефтриаксон).

Межові значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для цефотаксиму, що відділяють чутливі мікроорганізми від резистентних, рекомендовані Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST), наведені в таблиці нижче.

Клінічні межові значення, встановлені Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) для цефотаксиму:

Спектр антибактеріальної дії

Поширеність резистентності окремих видів може варіювати, залежно від регіону та часу. При лікуванні серйозних інфекцій бажано враховувати місцеву інформацію про резистентність. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до спеціалістів, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що користь від застосування є сумнівною.

Цефотаксим вводять парентерально. Після одноразового внутрішньовенного введення цефотаксиму в дозі 1 г його концентрація у сироватці крові становила приблизно 81–102 мг/л через 5 хвилин і 46 мг/л через 15 хвилин. Після одноразового внутрішньовенного введення цефотаксиму в дозі 2 г його концентрація у сироватці крові становила через 8 хвилин 167–214 мг/л.

Після внутрішньом’язового введення цефотаксиму його максимальну концентрацію у сироватці крові (приблизно 20 мг/л після введення 1 г) було досягнуто через 30 хвилин.

Цефотаксим швидко проникає в тканини, перетинає плацентарний бар’єр і досягає високих концентрацій у тканинах плода (до 6 мг/кг). Він виявляється в грудному молоці лише в низьких кількостях (концентрація в грудному молоці 0,4 мг/л після введення 2 г).

У разі запалення оболонок головного або спинного мозку цефотаксим і дезацетилцефотаксим проникають у ліквор і досягають там терапевтично ефективних концентрацій речовини (наприклад, при інфекціях, спричинених грамнегативними бактеріями та пневмококами).

Уявний об’єм розподілу становить 21–37 л. Зв’язується з білками плазми крові приблизно на 25–40%.

Цефотаксим значною мірою метаболізується в організмі людини. Близько 15–25% дози, введеної парентерально, виводиться у вигляді О-дезацетилцефотаксиму. Метаболіт має антибактеріальну активність.

Крім дезацетилцефотаксиму, утворюються ще два неактивні метаболіти (лактони). Лактон утворюється з дезацетилцефотаксиму як недовговічний проміжний продукт, який невдовзі не можна виявити в сечі або плазмі крові, оскільки він швидко перетворюється в стереоізомери лактону, що мають у структурі відкрите кільце (β-лактамне кільце). Вони також виводяться з сечею.

Екскреція цефотаксиму та дезацетилцефотаксиму відбувається переважно нирковим шляхом. Невеликий відсоток (близько 2%) виводиться з жовчю. У сечі, зібраній протягом 6 годин 40–60% дози було виявлено у незміненому вигляді і приблизно 20% у вигляді дезацетилцефотаксиму. Після внутрішньовенного введення радіоактивно міченого цефотаксиму було виділено більше 80% у сечі, з них 50–60% у незміненому, а решта у вигляді 3 метаболітів.

Загальний кліренс цефотаксиму становить 240–390 мл/хв, а нирковий кліренс 130–150 мл/хв.

Період напіввиведення цефотаксиму та активного метаболіту в сироватці крові становить 50–80 та 125 хвилин відповідно. У пацієнтів похилого віку (> 80 років) період напіввиведення для цефотаксиму та активного метаболіту становив 120–150 хвилин та 5 годин відповідно.

У випадках тяжких порушень ниркової функції (кліренс креатиніну 3–10 мл/хв) період напіввиведення цефотаксиму може бути продовжений до 2,5–10 годин.

Цефотаксим накопичується в цих умовах лише в незначній мірі, на відміну від активних і неактивних метаболітів.

І цефотаксим, і дезацетилцефотаксим в значній мірі виводяться з крові шляхом гемодіалізу.

Показання

Інфекції, спричинені чутливими до дії препарату мікроорганізмами:

• інфекції ЛОР-органів (ангіни, отити);
• інфекції дихальних шляхів (бронхіти, пневмонії, плеврити, абсцеси);
• ускладнені інфекції сечостатевої системи;
• септицемія, бактеріємія (якщо інфекція спричинена грамнегативними бактеріями, слід поєднувати з іншим відповідним антибіотиком);
• внутрішньочеревні інфекції (включаючи перитоніт): при лікуванні внутрішньочеревних інфекцій слід застосовувати цефотаксим в поєднанні з антибіотиком, який діє проти анаеробних мікроорганізмів;
• серйозні інфекції шкіри та м’яких тканин;
• інфекції кісток та суглобів;
• менінгіт (за винятком лістеріозного) та інші інфекції центральної нервової системи;
• профілактика інфекцій після хірургічних операцій на шлунково-кишковому тракті, урологічних та акушерсько-гінекологічних операцій.

Протипоказання

Гіперчутливість до антибіотиків цефалоспоринового ряду та інших бета-лактамних антибіотиків, гіперчутливість до лідокаїну (внутрішньом’язове введення); кровотеча, ентероколіт в анамнезі (особливо неспецифічний виразковий коліт).

Атріовентрикулярні блокади без встановленого водія серцевого ритму, тяжка серцева недостатність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У разі одночасного застосування цефотаксиму з нефротоксичними препаратами (аміноглікозиди) і сильнодіючими діуретиками (етакринова кислота, фуросемід), колістином, поліміксином підвищується ризик розвитку ниркової недостатності. У цих пацієнтів необхідно контролювати функцію нирок.

З бактеріостатичними антибіотиками (наприклад, тетрациклінами, еритроміцином і хлорамфеніколом) можливий антагоністичний ефект.

З розчинами аміноглікозидів не слід змішувати — їх необхідно вводити окремо.

З ніфедипіном підвищується біодоступність цефотаксиму на 70%.

З пробенецидом блокується канальцева секреція цефотаксиму та подовжується його період напіввиведення. Це збільшує експозицію цефотаксиму приблизно вдвічі і знижує нирковий кліренс приблизно на 50% при терапевтичних дозах. З огляду на широкий терапевтичний діапазон застосування цефотаксиму не потрібно коригувати дозування для пацієнтів із нормальною функцією нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок може знадобитися коригування дозування.

Цефотаксим не застосовувати разом з лідокаїном:

• при внурішньовенному введенні;
• дітям віком до 30 місяців;
• пацієнтам з гіперчутливістю до лідокаїну в анамнезі;
• пацієнтам з блокадою серця.

Під час лікування цефотаксимом може знижуватись ефективність пероральних контрацептивів, тому в цей період необхідно використовувати додаткову контрацепцію.

Особливості застосування

Як і при застосуванні інших антибіотиків широкого спектра дії, тривале застосування цефотаксиму може призводити до підвищеного росту нечутливих мікроорганізмів, що потребує припинення лікування. Якщо під час лікування виникає суперінфекція, слід застосовувати антимікробну терапію.

З обережністю призначати препарат при порушеннях функції нирок та печінки; при порушеннях функції нирок дозу препарату слід зменшити з урахуванням вираженості ниркової недостатності і чутливості збудника.

Повідомлялося про серйозні, в тому числі летальні, реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували цефотаксим. При розвитку у пацієнта реакції гіперчутливості лікування слід припинити. Застосування цефотаксиму суворо протипоказане пацієнтам із наявністю в анамнезі реакції гіперчутливості негайного типу до цефалоспоринів.

Оскільки у 5–10% випадків існує перехресна алергія між пеніцилінами та цефалоспоринами, останні слід застосовувати з особливою обережністю людям, які мають підвищену чутливість до пеніциліну.

Рекомендується з обережністю призначати лікарський засіб пацієнтам з алергічним діатезом або астмою.

Тяжкі бульозні реакції. Повідомлялося про випадки серйозних бульозних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз при застосуванні цефотаксиму. Пацієнтам слід зв’язатися з лікарем безпосередньо перед продовженням лікування, якщо виникнуть реакції з боку шкіри або слизової оболонки.

Захворювання, асоційовані з Clostridium difficile (наприклад, псевдомембранозний коліт)

Діарея, особливо важка та/або постійна, що виникає під час лікування або в перші тижні після лікування, може бути спричинена Clostridium difficile (CDAD). CDAD може варіювати за ступенем тяжкості від легкої до загрозливої життю, найтяжча форма — псевдомембранозний коліт. Діагноз цього рідкісного, але потенційно смертельного стану може бути підтверджений за допомогою колоноскопії та/або гістологічного дослідження. Важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів з діареєю під час або після введення цефотаксиму. При підозрі на псевдомембранозний коліт необхідно негайно припинити лікування цефотаксимом і одразу розпочати відповідне специфічне лікування антибіотиками. Захворювання, пов’язане з Clostridium difficile, може сприяти каловому стазу. Не слід застосовувати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечника.

При лікуванні цефотаксимом можуть розвиватися лейкопенія, нейтропенія і, рідше, пригнічення діяльності кісткового мозку, панцитопенія та агранулоцитоз, особливо при тривалому лікуванні. Якщо лікування триває довше 7–10 днів, необхідно контролювати склад крові. У разі відхилень від норми показників аналізу крові (гемограми) лікування слід припинити.

Повідомлялося про кілька випадків еозинофілії та тромбоцитопенії, які швидко зникали після припинення лікування. Повідомлялося також про випадки виникнення гемолітичної анемії.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дозування необхідно скоригувати, виходячи з розрахованого кліренсу креатиніну. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цефотаксиму та аміноглікозидів, фуросеміду, пробенециду чи інших нефротоксичних лікарських засобів. У пацієнтів похилого віку та у пацієнтів з наявною нирковою недостатністю слід регулярно перевіряти ниркову функцію.

Високі дози бета-лактамних антибіотиків, включаючи цефотаксим, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, можуть призвести до енцефалопатії (наприклад, до погіршення свідомості, аномальних рухів і судом).

Якщо такі реакції виникають, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, перш ніж вони будуть продовжувати лікування.

Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про потенційно небезпечну для життя аритмію у дуже невеликої кількості пацієнтів, які отримували цефотаксим шляхом швидкого внутрішньовенного введення через центральний венозний катетер. Тому слід дотримуватися рекомендованого часу введення чи інфузії.

Вплив на лабораторні дослідження. При застосуванні препарату можливий розвиток хибнопозитивної проби Кумбса. Це явище може перешкодити перехресній пробі на сумісність крові. При визначенні рівня глюкози в сечі методом відновлення можуть бути одержані хибнопозитивні результати. Для запобігання цьому слід використовувати ферментний тест.

Під час лікування не можна застосовувати алкоголь, оскільки можливі ефекти, схожі з дією дисульфіраму (гіперемія обличчя, спазм у животі і в ділянці шлунка, нудота, блювання, головний біль, зниження артеріального тиску, тахікардія, утруднення дихання).

Натрій. Кожен грам препарату містить приблизно 0,048 г натрію, що необхідно враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування лікарського засобу у період вагітності протипоказане.

Застосування препарату жінкам дітородного віку вимагає оцінки очікуваних переваг та можливих ризиків.

Цефотаксим проникає в грудне молоко. Не може бути виключений вплив на фізіологічну кишкову флору немовляти, що може призвести до діареї, колонізації дріжджоподібними грибами або сенсибілізації дитини.

Тому необхідно вирішити: тимчасово припинити грудне вигодовування або остаточно припинити лікування, зваживши користь грудного вигодовування для дитини та користь від лікування для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Через можливість виникнення побічних реакцій з боку нервової системи слід уникати керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами в період лікування.

Спосіб застосування та дози

Цефотаксим-БХФЗ призначати внутрішньом’язово та внутрішньовенно, струминно і краплинно.

Лікування може бути розпочато до того, як буде відомий результат антибіотикограми. Цефотаксим чинить синергетичну дію у комбінації з аміноглікозидами.

Дозування та спосіб введення залежать від тяжкості інфекції, чутливості мікроорганізму та стану пацієнта.

Тривалість лікування лікарським засобом Цефотаксим-БХФЗ залежить від клінічного стану пацієнта і змінюється залежно від перебігу хвороби.

Лікування повинно тривати не менше 10 днів, якщо інфекція викликана Streptococcus pyogenes (парентеральная терапія може бути замінена пероральною терапією до закінчення 10-денного періоду).

Дорослі та підлітки (віком від 12 до 16–18 років)

Зазвичай по 1 г цефотаксиму кожні 12 годин. При серйозних інфекціях добову дозу можна збільшити до 12 г. Добові дози до 6 г можна розділити щонайменше на два окремі введення з інтервалом у 12 годин. Вищі добові дози слід розділити щонайменше на 3 або 4 окремі введення з інтервалом у 8 або 6 годин відповідно.

Наведена нижче таблиця може слугувати орієнтиром для дозування.

Немовлята та діти (віком від 28 днів до 11 років)

Зазвичай 50–100 мг/кг маси тіла на добу, залежно від тяжкості інфекції (до 150 мг), розділені на 2–4 рівні дози (кожні 12–6 годин).

Наведена нижче таблиця може слугувати орієнтиром для дозування.

*В окремих випадках, особливо якщо є загроза для життя, може бути необхідним збільшити добову дозу до 200 мг/кг маси тіла на добу. Однак не слід перевищувати максимальної добової дози 12 грамів.

Недоношені та доношені новонароджені (віком 0-27 днів)

Зазвичай 50 мг/кг маси тіла на добу, розділені на 2–4 рівні дози (кожні 12–6 годин). У разі виникнення ситуацій, небезпечних для життя, може знадобитися збільшення добової дози. При серйозних інфекціях призначається 150 мг/кг маси тіла на добу.

Наведена нижче таблиця може слугувати орієнтиром для дозування.

*В окремих випадках, особливо якщо є загроза для життя, може бути необхідним збільшити добову дозу до 200 мг/кг маси тіла на добу. Цю дозу не слід перевищувати у зв’язку з недостатньо розвиненою видільною функцією нирок у новонароджених (показник: кліренс ендогенного креатиніну).

При нормальній нирковій і печінковій функції не потрібно коригувати дозу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 10 мл/хв після початкової нормальної дози підтримувальні дози слід зменшити до половини стандартної дози, не змінюючи інтервалу між введенням лікарського засобу.

Пацієнтам, які проходять процедуру гемодіалізу: від 1 до 2 г на добу, залежно від тяжкості інфекції. У день проходження процедури гемодіалізу цефотаксим слід вводити після закінчення сеансу діалізу.

Пацієнтам, які проходять процедуру перитонеального діалізу: від 1 до 2 г на добу, залежно від тяжкості інфекції. Цефотаксим не виводиться за допомогою перитонеального діалізу.

Одноразове введення (внутрішньом’язово або внутрішньовенно) у дозі від 0,5 г до 1 г цефотаксиму. У разі ускладнених інфекцій необхідно враховувати офіційні рекомендації. Наявність сифілісу слід виключити до початку лікування.

Інфекції сечовивідних шляхів

У разі неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів: у дозі 1 г кожні 12 годин.

Дорослим рекомендуються добові дози від 6 до 12 г на добу, розділені на рівні дози, кожні 6–8 годин. Дітям рекомендуються добові дози від 150 до 200 мг/кг маси тіла на добу, розділені на рівні дози, кожні 6–8 годин. Новонародженим від 1-го до 7-го днів життя можна вводити 50 мг/кг маси тіла цефотаксиму кожні 12 годин, а новонародженим від 7-го до 28-го днів життя — 50 мг/кг маси тіла кожні 8 годин.

Внутрішньочеревні інфекції слід лікувати цефотаксимом у поєднанні з іншими відповідними антибіотиками.

Для періопераційної профілактики інфекційних ускладнень рекомендується введення разової дози від 1 до 2 г цефотаксиму за 30–60 хвилин до початку операції. Ще один антибіотик необхідний для захисту від анаеробних мікроорганізмів. Якщо операція триває довше 90 хвилин, потрібна додаткова доза.

Цефотаксим та аміноглікозиди не слід змішувати в одному шприці чи інфузійному розчині.

Приготування розчинів має відбуватися в асептичних (стерильних) умовах. Застосовувати одразу після приготування.

Розчинити 500 мг Цефотаксиму-БХФЗ у 2 мл, а 1000 мг — у 4 мл стерильної води для ін’єкцій або 1% розчину лідокаїну та вводити глибоко у сідничний м’яз. У разі використання лідокаїну суворо протипоказано внутрішньовенне введення препарату.

Розчинити 500 мг цефотаксиму-БХФЗ у 4 мл, 1000 мг — у 8 мл, а 2000 мг — у 10 мл стерильної води для ін’єкції. Ін’єкція розчину повинна проводитися повільно протягом 3–5 хв, оскільки можливий розвиток аритмій, що загрожують життю, при введенні цефотаксиму через центральний венозний катетер.

Розчинити 1000–2000 мг препарату у 40–100 мл 0,9% ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози та вводити протягом 50–60 хвилин.

Діти

Дітям віком до 2,5 року препарат внутрішньом’язово не вводити.

Передозування

Симптоми: можливі гарячка, лейкопенія, тромбоцитопенія, гостра гемолітична анемія, шкірні, шлунково-кишкові реакції та реакції з боку печінки, задишка, ниркова недостатність, стоматит, анорексія, тимчасова втрата слуху, втрата орієнтації у просторі, судоми, енцефалопатія (особливо при нирковій недостатності).

Лікування: специфічний антидот відсутній. Рівень цефотаксиму у сироватці крові можна зменшити гемодіалізом. Перитонеальний діаліз неефективний при виведенні цефотаксиму. У разі необхідності проводити симптоматичну терапію.

При виникненні анафілактичного шоку слід негайно вжити відповідних заходів. При перших ознаках реакції підвищеної чутливості (шкірні висипання, кропив’янка, головний біль, нудота, втрата свідомості) введення цефотаксиму слід припинити. У разі тяжкої реакції підвищеної чутливості або анафілактичній реакції слід розпочати відповідну терапію (введення епінефрину та/або глюкокортикоїдів). При цих клінічних станах можуть знадобитися додаткові заходи, наприклад, штучне дихання, застосування антагоністів гістамінових рецепторів. У разі судинної недостатності слід вжити реанімаційні заходи.

Побічні реакції

Інфекції та паразитарні захворювання: суперінфекція.

Кровоносна та лімфатична системи: лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, пригнічення діяльності кісткового мозку, панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.

Імунна система: реакція Яриша-Герксгеймера; анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілактичний шок, загальне нездужання.

Нервова система: судоми, головний біль, запаморочення, оборотна енцефалопатія, підвищена втомлюваність, слабкість.

Серце: аритмія (при швидкому струминному введенні).

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, метеоризм, біль у животі, дисбіоз, стоматит, глосит, псевдомембранозний коліт.

Гепатобіліарна система: збільшення рівня печінкових трансаміназ, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази та білірубіну, гепатит, гостра печінкова недостатність, порушення функції печінки, жовтяниця, холестаз.

Шкіра та підшкірна клітковина: реакції гіперчутливості, включаючи гіперемію, висипання, свербіж шкіри, кропив’янку, гострий генералізованний екзентематозний пустульоз, мультиформну ексудативну еритему, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), пропасницю.

Сечовидільна система: порушення функції нирок/збільшення концентрації креатиніну (особливо при одночасному застосуванні аміноглікозидів), олігурія, гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Місцеві реакції: біль та інфільтрат у місці введення (при внутрішньом’язовому введенні), лихоманка, запальні реакції у місці введення, такі як флебіт/тромбофлебіт.

При лікуванні інфекцій, спричинених спірохетою, у т.ч. бореліозу у перші дні лікування може розвинутися реакція Яриша-Герксгеймера. Появу одного або кількох із нижченаведених симптомів було зареєстровано після декількох тижнів лікування бореліозу: шкірні висипи, свербіж, гарячка, лейкопенія, підвищення печінкових ферментів, утруднене дихання, дискомфорт у суглобах.

Застосування високих доз бета-лактамних антибіотиків, включаючи цефотаксим, насамперед у пацієнтів з нирковою недостатністю, може призвести до енцефалопатії (з такими симптомами: порушення/втрата свідомості, ненормальні рухи, сплутаність свідомості та судоми).

Спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лактатдегідрогенази, гамма-глутаматтрансферази, лужної фосфатази) та/або білірубіну.

Ці лабораторні показники інколи можуть перевищувати верхню межу нормального діапазону у 2 рази і виявити порушення печінки, зазвичай холестатичне і частіше за все безсимптомне.

Повідомлення про підозрювані небажані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користі та ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності

Після приготування розчин може зберігатися протягом 24 годин у холодильнику при температурі 5±3 ºС у захищеному від світла місці та 12 годин при кімнатній температурі (20±5 °С) без захисту від попадання світла.

З мікробіологічної точки зору готовий до застосування препарат необхідно використати негайно. Якщо його не використати негайно, то відповідальність за час і умови зберігання у процесі застосування покладається на споживача.

Умови зберігання

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці!

Упаковка

Флакон № 1 (без пачки): по 55 флаконів у коробці; флакон № 1 (у пачці): по 1 флакону в пачці; флакон № 1 (у пачці): по 1 флакону в комплекті з розчинником (вода для ін’єкцій) по 5 мл в ампулі в пачці з картонною перегородкою.

Категорія відпуску

Виробник

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ДОЗУВАННЯ ЛІКІВ

Дозування ліків — термін, який означає дозу, частоту і тривалість введення лікарського препарату. Вибір оптимальної дози є необхідною умовою ефективного та максимально безпечного застосування ЛП. Залежно від дози можуть змінюватися швидкість досягнення лікувального ефекту, його тривалість, вираженість, іноді напрямок дії. Напр., 25% розчин магнію сульфату при в/в введенні залежно від дози спричиняє гіпотензивну, протисудомну і навіть анестезувальну дію, а при прийомі внутрішньо викликає осмотичний проносний ефект. Для правильного визначення дози необхідно враховувати індивідуальні особливості організму хворого. Індивідуальна чутливість до лікарського препарату залежить від віку, статі, маси тіла, швидкості метаболізму, стану шкт, кровообігу печінки і нирок, лікарської форми і шляху введення препарату, одночасного застосування інших препаратів та прийому їжі тощо. Якщо виникає необхідність швидко досягти високої концентрації ЛП в організмі, перша доза (ударна) перевищує наступні або ліки приймають натщесерце.

При призначенні ліків дітям, пацієнтам похилого та старечого віку їх дози знижують. Дози для дітей визначають різними способом: на 1 кг маси тіла, на одиницю поверхні тіла або на рік життя або розраховують дозу залежно від шляху введення. Якщо дозу ЛП, який приймають внутрішньо, вважати за 100%, тоді ректально та підшкірно вводять 50%, в/м та в/в — 33%.

Дозу для дітей можна розрахувати за допомогою таких формул:

а = А · М (кг) / 70 (за Кларком);

а = А · В / В + 12 (за Юнгом),

де А — доза дорослого; М — маса тіла дитини; В — вік дитини (кількість років). Існує так звана потрійна формула Ленарта для перерахування дози дорослого для дітей: а = 2 · В + М; а + = 2 · В + М + 12; а – = 2 · В + М — 12, де а + — для ліків, до яких організм дитини є більш чутливим; а – — коли організм дитини менш чутливий. Найпростішим, але найменш точним розрахунком дози для дитини є розрахунок за Харнаком. Напр., якщо вік дитини 1 міс, призначають 1 /₁₀ частину дози для дорослих; якщо 6 міс — 1 /₅; 1–3 роки — ¼; 3–6 років — ⅓; 7–12 років — ½; 12 років — ⅔; 14 років — ¾; старше 14 років — доза дорослих. Більш сучасним і точним способом розрахунку як для дітей, так і для дорослих є визначення необхідної дози лікарської речовини на одиницю площі поверхні тіла, яке здійснюється за допомогою спеціальних номограм. Так, якщо маса тіла людини становить 3,5 кг, то вона приблизно відповідає площі поверхні тіла 0,22 м 2 ; 7 кг — близько 0,35 м 2 ; 10 кг — 0,45 м 2 ; 15 кг — 0,65 м 2 ; 20 кг — 0,80 м 2 ; 25 кг — 0,95 м 2 ; 30 кг — 1,05 м 2 ; 40 кг — 1,25 м 2 ; 50 кг — 1,5 м 2 ; 70 кг — 1,72 м 2 . У дітей із надмірною або недостатньою масою тіла можуть виявляти передозування чи недостатнє Д.л. при розрахунку на масу тіла. У цьому разі краще користуватися розрахунком на площу поверхні тіла. При повторному застосуванні лікарських препаратів їх дія може збільшуватися або зменшуватися. Підвищення ефекту препарату, як правило, пов’язане з кумуляцією (накопиченням) лікарської речовини в організмі. Кумуляція притаманна лікарським субстанціям пролонгованої дії, які повільно виводяться з організму. До них належать, напр., серцеві глікозиди з групи наперстянки. Накопичення лікарської речовини при тривалому застосуванні ЛП може спричиняти виникнення токсичних ефектів. Для запобігання цьому необхідно поступово знижувати дозу одночасно зі збільшенням інтервалів між введеннями або робити перерви у лікуванні.

При застосуванні деяких препаратів (гіпотензивних, анальгетичних, проносних та ін.) можуть відмічати зниження їх ефективності. Якщо виникло звикання, дозу препарату необхідно підвищити або один із ЛП треба замінити іншим.

Доза (грец. dosis — порція, доза) — кількість лікарської речовини, введеної в організм і вираженої в одиницях маси, об’єму, радіоактивності або біологічної активності. Дозування для препаратів, які проходять біологічну стандартизацію, виражається в одиницях дії (див. Одиниця дії) і визначається шляхом порівняння зі стандартом. Для препаратів, що вводяться інгаляційним шляхом, напр. газоподібні та леткі для наркозу, має значення їх концентрація у повітрі, яке вдихається (позначається в об’ємних відсотках). Розрізняють такі значення. Терапевтична доза (dosis therapeutica) — кількість речовини, що вводиться в організм з лікувальною метою, яка, у свою чергу, поділяється на мінімальну (порогову), середню та максимальну дози. Мінімальна доза (dosis therapeutica minima) викликає фармакологічний ефект невеликого ступеня і в 2–3 рази нижча, ніж середня терапевтична Д. Середня доза (dosis therapeutica media) викликає фармакологічний ефект середнього ступеня у більшості пацієнтів. Середня терапевтична доза становить ½–⅓ вищої або максимальної дози і міститься в одиниці лікарського препарату. Вона найчастіше використовується у клінічній практиці. Максимальна доза (dosis therapeutica maxima), або вища терапевтична, спричиняє найвищу терапевтичну дію. Вища доза (разова та добова) встановлена для сильнодіючих та отруйних лікарських препаратів ДФЦ МОЗ України. Напр., вища разова доза морфіну гідрохлориду для дорослих становить 0,02 г, добова — 0,05 г. Максимальну терапевтичну дозу використовують у тяжких випадках, напр., у разі отруєння барбітуратами призначають максимальні Д. аналептиків. У клініці максимальні разові та добові Д. майже не використовують, оскільки при цьому часто виникають токсичні ефекти. Ударна доза — така, що дозволяє після застосування лікарського препарату відразу досягти високої терапевтичної концентрації у плазмі крові, тобто приводить до швидкого досягнення повноцінного терапевтичного ефекту. Її застосовують, якщо виникає необхідність швидко створити високу концентрацію антибактеріальних препаратів, напр. сульфаніламідів. Ударну дозу дають хворому тільки 1 раз, причому вона перевищує за величиною наступні д. До максимальної дози слід віднести також дозу допустиму. Допустима доза — максимальна, гранична доза, яка ще не викликає токсичних проявів в організмі людини чи тварини. У токсикології існує поняття «гранично допустима доза», яка передбачає обмеження вмісту хімічної речовини у воді (зокрема вмісту хлору в питній воді), харчових продуктах (вмісту нітритів у ковбасних виробах), повітрі, стічних водах та інше з метою попередження негативної дії цих речовин на організм людини або навколишнє середовище. В анотаціях до препаратів вказуються разові, добові та курсові д. Разова доза (dosis pro dosi) — це доза препарату на 1 прийом або д., яка дозволяє підтримувати концентрацію ЛП на постійному рівні у межах терапевтичного діапазону між 2 прийомами чи введеннями, що йдуть одне за одним. Подрібнена доза — це разова д., поділена на декілька д., з яких кожна наступна доза є вищою за попередню. Використовується найчастіше для проведення гіпосенсибілізаційної терапії при алергічних захворюваннях шляхом введення хворому можливих алергенів. Добова доза (dosis pro die) — кількість препарату, що призначається протягом доби (разова д. множиться на кількість прийомів). Найчастіше вищі добові д. у 3 рази перевищують разові (напр., вища разова д. метамізолу натрію для дорослої людини становить 1,0 г, вища добова — 3,0 г). Курсова доза (dosis pro cursu) — кількість препарату, що призначається на курс лікування. Вона розраховується шляхом помноження добової д. на кількість днів лікування. Насичувальна доза — це кількість лікарської речовини, яка буде наявна в організмі, якщо доцільна підтримувальна д. буде вводитися протягом часу, достатнього для досягнення її стійкої концентрації у плазмі крові. Якщо певну д. препарату приймають з однаковими інтервалами (підтримувальна д.), необхідний певний час, щоб субстанція акумулювалася в організмі, а її концентрація досягла відповідного рівня. Якщо така затримка неприпустима, її можна обійти, застосовуючи прийом насичувальної д. Кількість препарату в організмі при стійкому стані (тобто насичувальна д.) пов’язана з видимим об’ємом розподілу і стійким станом концентрації субстанції у плазмі крові. Таким чином, за умови рівномірного розподілу кількість субстанції в організмі визначається як об’єм, помножений на її концентрацію у плазмі крові. За деяких обставин видимий об’єм розподілу може змінюватися, тоді насичувальна д. має бути змінена. Напр., видимий об’єм розподілу зменшується при тяжкій нирковій недостатності, внаслідок чого насичувальна д. має бути знижена приблизно на ⅓. Спосіб її досягнення залежить від препарату. Для препарату з високим коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. насичувальна д. може бути введена за 1 прийом. Напр., лікування амоксициліном можна почати з подвійної підтримувальної дози. Для препаратів з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. і тривалим періодом напіввиведення д. можна розділити на кілька частин і давати їх з інтервалом, достатнім для виявлення побічної дії, але досить коротким, щоб насичувальна д. була дійсно насичувальною (тобто щоб відносно мала кількість препарату виводилася з організму в період насичення). Препарати з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. і коротким T_½ є особливою проблемою. Вирішення цієї проблеми досягається застосуванням відповідної насичувальної д. у вигляді однієї ін’єкції (болюсу), а потім робиться не звичайна інфузія, а насичувальна, яку починають з більшою швидкістю, ніж підтримувальну, і поступово знижують до підтримувальної швидкості. Підтримувальна д. — д. ЛП, яка сприяє підтриманню в організмі обраного середнього стаціонарного рівня препарату. Для підтримки на стаціонарному рівні концентрацій препаратів, які вводять в організм, з кожною д. необхідне введення кількості препарату, достатньої для поповнення елімінованого ЛП після попередньої д., тобто швидкість введення препарату обчислюють за формулою: V_введ = (V_el)_ss = Cl · C_t, де (V_el)_ss — швидкість елімінації ЛП у стаціонарному стані; C_t — середня терапевтична концентрація ЛП; Cl — кліренс. Якщо препарати вводяться шляхом, який забезпечує біодоступність, нижчу за 100%, швидкість введення повинна бути змінена. Для введення всередину використовують таку формулу: V_{введ всер} = (V_введ) / F, де F — біодоступність. Якщо режим введення ЛП переривчастий, то підтримувальна д. розраховується за формулою:

де Δt — інтервал між введеннями. Токсична доза (dosis toxica) — кількість препарату, при введенні якої в організм завжди розвиваються токсичні прояви. Діапазон між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною д. ЛП називається широтою терапевтичної дії. Чим вона більша, тим безпечніший ЛП і тим більше у лікаря можливостей підібрати хворому індивідуальну ефективну й безпечну дозу препарату. При проведенні експериментів оперують такими поняттями, як д. середня ефективна та летальна д. середня ефективна Д. (ЕД₅₀) — це кількість речовини, що викликає певний ефект у 50% піддослідних тварин стандартної групи протягом певного терміну спостереження. Зазвичай ЕД₅₀ обчислюється графічним способом. Є декілька методів вимірювання ЕД₅₀: метод Беренса (1929), який передбачає графічне розміщення характеристичної кривої на підставі «накопичення частот»; метод Кербера (1931), що не вимагає графічного зображення характеристичної кривої; метод Беренса і Шлоссер (1957), який дозволяє поряд із визначенням ЕД₅₀ розраховувати і стандартну помилку цієї величини безпосередньо з даних експерименту; графічні методи пробіт-аналізу, такі як метод Міллера і Тейнера (1944) та метод Літчфілда і Уїлкоксона (1944). Я.І. Хаджаєм був розроблений спосіб графічного визначення ЕД₅₀ та її довірчої межі при урахуванні реакцій у градуйованій формі, тобто коли результати експерименту виражені не в частотах, а в одиницях виміру чи відсотках відносно до початкового рівня. Метод базується на лінійній залежності ефекту від досліджуваних д. Лінії регресії проводять за методом найменших квадратів. Цей графічний спосіб досить точний, не потребує громіздких вимірювань і добре відтворюється. Смертельна (летальна) д. (dosis letalis) — кількість речовини, що викликає загибель біологічного об’єкта. Смертельна доза поділяється на декілька градацій, з яких найчастіше використовують таку градацію, як летальна д. — 50. ЛД₅₀ — статистично розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% піддослідних тварин стандартної групи протягом певного терміну спостереження. Величина ЛД₅₀ виражається відношенням маси (об’єму) досліджуваної речовини до одиниці маси тіла тварини (мг/кг, мл/кг та ін.). Використовується при проведенні доклінічних експериментальних досліджень з метою визначення безпеки фармакологічно активної речовини. Визначення ЛД₅₀ покладено в основу вивчення терапевтичного індексу (ТІ), широти терапевтичної дії речовини і проводиться при використанні усіх шляхів уведення лікарських препаратів в організм. ЛД₅₀ може визначатися методом Deichmann Le Blanc (1978), методом «однієї точки» Van der Waerden (1965), методом В.Б. Прозоровського та співавт. (1980), методом Т.В. Пастушенка (1985). Найбільш широко використовується експрес-метод визначення смертельних д. хімічних речовин за Т.В. Пастушенком, який дозволяє з використанням мінімальної кількості тварин (не менше 9) визначати довірчі межі ЛД₅₀ хімічних речовин у широкому діапазоні, тобто від високотоксичних сполук до речовин з низькою токсичністю. При цьому чим більше значення ЛД₅₀, тим менш токсичні речовини. Одним із критеріїв безпечного застосування лікарських препаратів є ТІ, який відображає відношення середньої летальної д. до середньої терапевтичної д. (ЛД₅₀/ЕД₅₀). Чим вищий терапевтичний індекс, тим безпечніший препарат. ТІ одного препарату може змінюватися залежно від д., в якій він застосовується для лікування певної патології. Зокрема, ацетилсаліцилова кислота як анальгетик-антипіретик використовується у д. 0,5 г, для лікування ревматизму — 3–4 г/добу.

Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. — М.–СПб, 1988. — Т. 1; Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. — М., 2000; Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. — К., 2001; Каркищенко М.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. — Ростов-на-Дону, 2001; Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. — М., 1996.